Основна циркуляція гіпертонії

Від відділу досліджень гіпертонії та судин, Інституту серця та судин, лікарні Генрі Форда, Детройт, Мічиган (О.А.К.), та Відділу серцево-судинних захворювань, програми судинної біології та гіпертонії, Медичний факультет Університету Алабами, Бірмінгем (S.O.).

Визначення основної або первинної гіпертонії

АТ - це кількісна ознака, яка сильно змінюється 1; в популяційних дослідженнях АТ має нормальний розподіл, дещо перекошений вправо. Існує сильна позитивна та безперервна кореляція між АТ та ризиком серцево-судинних захворювань (інсульт, інфаркт міокарда, серцева недостатність), захворюваннями нирок та смертністю навіть у нормотензивному діапазоні. Ця кореляція є більш надійною із систолічним, ніж із діастолічним АТ. 2 Не існує конкретного рівня АТ, коли починають виникати серцево-судинні та ниркові ускладнення; таким чином, визначення гіпертонії є довільним, але необхідним з практичних причин при оцінці та лікуванні пацієнтів.

Успадкований БП

Ідентифікація варіантних (алельних) генів, що сприяють розвитку гіпертонії, ускладнюється тим фактом, що 2 фенотипи, що визначають АТ, серцевий викид та загальний периферичний опір, контролюються посередницькими фенотипами, включаючи вегетативну нервову систему, вазопресор/вазодепресор гормони, будова серцево-судинної системи, об’єм рідини в організмі та функція нирок та багато інших. Крім того, ці посередницькі фенотипи також контролюються складними механізмами, включаючи сам АТ. Таким чином, існує багато генів, які можуть брати участь у розвитку гіпертонії.

Вплив генів на АТ був запропонований сімейними дослідженнями, що демонструють асоціації АТ серед братів і сестер, а також між батьками та дітьми. Існує краща асоціація значень АТ у біологічних дітей, ніж у усиновлених та ідентичних, на відміну від неідентичних близнюків. Варіабельність АТ, пов’язана з усіма генетичними факторами, коливається від 25% у родовідних дослідженнях до 65% у близнюкових дослідженнях. Крім того, генетичні фактори також впливають на моделі поведінки, що може призвести до підвищення АТ. Наприклад, на схильність до ожиріння або алкоголізму впливатимуть як генетичні фактори, так і фактори навколишнього середовища; отже, частку мінливості АТ, спричинену успадкуванням, важко визначити, і вона може змінюватися в різних популяціях.

Показано, що мутації щонайменше 10 генів підвищують або знижують АТ через загальний шлях шляхом збільшення або зменшення реабсорбції солі та води нефроном. 13 14 Виявлено генетичні мутації, що відповідають за 3 рідкісні форми менделієвого (моногенного) гіпертонічного синдрому - відновлюваний глюкокортикоїдами альдостеронізм (GRA), синдром Лідла та очевидний надлишок мінералокортикоїдів - тоді як у четвертої, аутосомно-домінантної гіпертензії з брахідактилією ген досі не ідентифікований, але був зіставлений з хромосомою 12 (12р). Тонкі варіації одного з цих генів також можуть спричиняти деякі форми “есенціальної” гіпертонії. Огляд мутацій, що викликають зниження АТ, див. У Ліфтоні. 13

Альдостеронізм, що виправляється глюкокортикоїдами

Синдром Лідла

Це аутосомно-домінантна форма моногенної гіпертензії, що виникає внаслідок мутацій амілоридно-чутливого епітеліального натрієвого каналу, що призводить до збільшення активності каналу. 17 Мутації, про які повідомляється на сьогоднішній день, призводять до елімінації від 45 до 75 амінокислот з цитоплазматичного карбоксильного кінця β- або γ-субодиниць каналу; таким чином, синдром Ліддла генетично неоднорідний. Характеризується раннім початком гіпертонії з гіпокаліємією та пригніченням активності реніну та альдостерону в плазмі, останній диференціює цей синдром від первинного альдостеронізму. Гіпертонія та гіпокаліємія різняться за ступенем тяжкості, що підвищує ймовірність того, що деякі пацієнти, які класифікуються як такі, що мають чутливу до солі есенціальну гіпертензію, насправді мають синдром Лідла. 18 Можливо також, що високий АТ у чорношкірих, які часто чутливі до солі, зумовлений поліморфізмом в одному з генів натрієвих каналів або в одному з генів систем, що його регулюють, що змушує його активність посилюватися.

Явний надлишок мінералокортикоїдів

Це аутосомно-рецесивна форма моногенної юнацької гіпертензії, яка виникає в результаті мутації специфічного для нирок гена ізоформи 11β-гідроксистероїддегідрогенази. 19 Зазвичай цей фермент перетворює кортизол в неактивний метаболіт кортизон. У дистальному нефроні це важливо, оскільки кортизол і альдостерон мають подібну спорідненість до мінералокортикоїдного рецептора. Ферментативний дефіцит дозволяє мінералокортикоїдним рецепторам в нефроні бути зайнятими та активізованими кортизолом, спричиняючи затримку натрію та води, збільшення об’єму, низький рівень реніну, низький рівень альдостерону та, що важливіше, чутливу до солі форму гіпертонії. Таким чином, цей ген може бути місцем для чутливої до солі есенціальної гіпертензії.

Аутосомно-домінантна гіпертензія з брахідактилією

При цьому моногенному синдромі гіпертонія та брахідактилія успадковуються завжди разом (100% косегрегація). 4 Постраждалі особи нижчі за не постраждалих родичів. Ген гіпертонії був відображений на короткому плечі хромосоми 12 (12р) у великому турецькому спорідненому світі. Повідомлялося про дві інші сім’ї з цим синдромом: 1 у Канаді та 1 у США. Крім того, дослідження японської дитини з артеріальною гіпертензією та брахідактилією типу Е дозволило визначити ділянку на 12р, що містить мутацію гена, хоча ген, відповідальний за цей синдром, ще не клонований. На відміну від інших 3 аутосомних форм гіпертонії, АТ не впливає на збільшення обсягу, а основний механізм невідомий. Таким чином, ідентифікація відповідального гена може допомогти прояснити деякі генетичні зміни при есенціальній гіпертонії.

Есенціальна або первинна гіпертонія

Поліморфізми та мутації в інших генах, таких як ангіотензин-перетворюючий фермент, β2-адренергічний рецептор, α-аддуцин, ангіотензіназа С, ренінзв’язуючий білок, G-білок β3-субодиниця, передсердний натрійуретичний фактор та рецептор інсуліну також пов’язані з розвиток есенціальної гіпертензії; однак більшість із них виявляють слабку взаємозв'язок, якщо така є, і більшість з цих досліджень потребують подальшого підтвердження. Таким чином, ці генні зміни тут не будуть обговорюватися, оскільки вони виходять за рамки цього огляду (див. Luft 4).