Остеопонтин є сильним провісником початкової діабетичної нефропатії, серцево-судинних захворювань та

Анотація

МЕТА Остеопонтин (OPN) - це багатофункціональний білок, який, як пропонується, є гравцем артеріальної хвороби у пацієнтів з діабетом 2 типу. Однак його роль для ускладнень у пацієнтів з діабетом 1 типу (T1D) невідома. Тому ми дослідили зв'язок між OPN та діабетичними судинними ускладненнями та смертністю від усіх причин у пацієнтів з T1D.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ OPN у сироватці крові вимірювали у 2145 дорослих з T1D без термінальної стадії захворювання нирок (ESRD; діаліз або трансплантація) в рамках дослідження фінської діабетичної нефропатії (FinnDiane). Дані про нирковий статус, серцево-судинні захворювання (ССЗ) та смертність від усіх причин під час спостереження були перевірені відповідно з медичних картотек, реєстрів виписок у лікарні та Національного реєстру смерті Фінляндії. Медіана часу спостереження становила 10,5 (інтерквартильний діапазон 8,9–11,8) років.

РЕЗУЛЬТАТИ OPN сироватки крові був вищим на початковому рівні у пацієнтів, у яких розвинулася випадкова мікроальбумінурія (16,0 ± 0,9 проти 14,1 ± 0,2 мкг/л; P = 0,04), прогресувала до ESRD (28,3 ± 1,7 проти 15,4 ± 0,2 мкг/л; тест P 2). Подовжні дані аналізували за допомогою кривих виживання Каплана-Мейєра з тестами log-rank. Фактори ризику прогресування ускладнень діабету оцінювали, використовуючи пропорційну регресію виживання Кокса, показуючи результати як коефіцієнти ризику з 95% ДІ. Багатофакторний регресійний аналіз Кокса був скоригований для фактори, пов'язані з концентрацією OPN у сироватці крові, а також інші фактори, незалежні від асоційованих з досліджуваними подіями за допомогою багатоваріантного умовного варіанта. Значення Р для включення клінічних змінних у моделі становило 0,05, а для видалення - 0,10. Крім того, модель враховуючи коваріати в оцінці ризику Фремінґема (18). OPN та hs-CRP далі порівнювали за допомогою аналізу кривої робочої характеристики приймача (ROC) для оцінки Перевага використання OPN окремо або поверх hs-CRP як клінічного предиктора для подій ССЗ.

Поліпшення мережевої рекласифікації (NRI) та інтегроване поліпшення дискримінації (IDI) використовувались для оцінки покращення дискримінації між моделями. NRI - це різниця у відсотках переміщення вгору та вниз по рівнях ризику серед суб'єктів, що перебувають у випадку, порівняно з суб'єктами контролю після додавання нового біомаркеру до відомої моделі. В ідеалі прогнозовані ймовірності будуть рухатися вгору з категорією для суб'єктів справи та вниз з категорією для суб'єктів контролю. IDI - це різниця в нахилах Йейтса між початковою моделлю та початковою моделлю плюс OPN, де Йейтс або нахил дискримінації є середньою різницею у прогнозованих ймовірностях між суб'єктами справи та суб'єктами контролю. Різниця у схилах є мірою вдосконалення моделі. IDI та NRI представлені у відсотках, і їх слід інтерпретувати як збільшення різниці середніх прогнозованих ймовірностей між суб'єктами справи та суб'єктами контролю, коли OPN було додано до моделі (19).

Що стосується профілактики серцево-судинних захворювань, то 5%, 10% і 20% пункти обмеження були запропоновані як відповідні для прийняття клінічних рішень (20,21). Ті ж точки відсічення використовувались як для серцево-судинних, так і для ниркових кінцевих точок. Також був проведений аналіз конкурентного ризику Fine та Gray, який включав ті самі коваріати, що і в попередньому регресійному аналізі Кокса, але також враховував конкуруючі події смерті до ESRD та ESRD, а також смерті до CVD та інцидентних ССЗ, як описані раніше. Для аналізу дискримінації та аналізу конкуруючих ризиків було використано програмне забезпечення Stata 11 (2009) (StataCorp LP, College Station, TX) (22).

Результати

Базові характеристики

OPN у сироватці крові вимірювали у 2145 пацієнтів (52% чоловіків) з T1D без ESRD. Характеристики пацієнтів за вихідними квартилями OPN представлені в таблиці 1. Коротко, середній вік цієї когорти становив 37,4 ± 0,3 року, а медіана тривалості діабету становила 20,1 (IQR 11,7–29,0) років. Їх середній систолічний артеріальний тиск становив 133 ± 1 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск (DBP) становив 80 ± 1 мм рт.ст., коефіцієнт коефіцієнта шуму становив 89 ± 1 мл/хв на 1,73 м 2, а А1С - 8,5 ± 0,1% (69 ± 1 ммоль/моль ). На початковому рівні у 1395 пацієнтів був нормальний AER, у 330 - мікроальбумінурія, а у 420 - макроальбумінурія. Загалом 135 пацієнтів мали ССЗ, а 687 пацієнтів мали діабетичну ретинопатію, що вимагала лазерного лікування на початковому рівні.

Характеристика пацієнта відповідно до вихідних квартилів (діапазону) сироваткової OPN

Концентрація OPN у сироватці крові була вищою у пацієнтів з макроальбумінурією (24,1 ± 0,9 проти 14,3 ± 0,2 мкг/л; P Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Регресійний аналіз Кокса для прогнозного значення сироваткової OPN для інцидентної мікроальбумінурії або прогресування до макроальбумінурії або ШОЕ

OPN та інцидентні ССЗ у пацієнтів з T1D

Криві виживання Каплана-Мейєра з тестами log-rank для першої в історії ССЗ події (n = 191) за квартилями сироваткової концентрації OPN. Журнал рейтингу P Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Регресійний аналіз Кокса для прогнозного значення OPN для першого в історії ССЗ

При аналізі можливої переваги використання OPN поверх hs-CRP для прогнозування інциденту ССЗ під час спостереження, включаючи обидва маркери в одній моделі, не було додаткового прогнозуючого значення (Додаткова таблиця 2 та Додаткова фігура . 1). Однак, проаналізувавши додаткову прогностичну перевагу для прогнозування серцево-судинних захворювань за допомогою індексів перекласифікації (NRI та IDI), OPN вдосконалив модель 3 навіть після додавання hs-CRP до факторів ризику Фремінґема (додаткові таблиці 2 та 3).

OPN залишався незалежним предиктором подій серцево-судинних захворювань в аналізі конкуруючих ризиків, розглядаючи смерть до ССЗ та інцидент ССЗ як конкуруючі події (дані не наведені).

OPN та інцидент CAD у пацієнтів з T1D

Протягом медіани 11,4 (IQR 10,3–12,1) років спостереження 109 пацієнтів пережили інцидент з ІБС. OPN сироватки крові був підвищений на початковому рівні у пацієнтів, які мали випадки ІХС під час спостереження, порівняно з тими, хто цього не зробив (17,5 ± 1,2 проти 14,5 ± 0,2 мкг/л; P = 0,001). OPN сироватки крові не був самостійно пов'язаний з інцидентом ІХС при подальшому спостереженні після корекції на асоційовані коваріати в багатовимірному регресійному аналізі Кокса (Додаткова таблиця 4). OPN не дав жодної прогностичної переваги для САПР у порівнянні з попередніми моделями факторів ризику при аналізі за допомогою аналізу кривої ROC або індексів перекласифікації (Додаткова Рис. 1 та Додаткові Таблиці 2 та 3).