Ожиріння, запалення та рак печінки

Beicheng Sun

1 Центр трансплантації печінки Першої афілійованої лікарні та онкологічного центру, Нанкінський медичний університет, Нанкін, провінція Цзянсу, Китай

Майкл Карін

2 Лабораторія генної регуляції та передачі сигналів, Кафедра фармакології та патології, Центр раку, Медичний факультет UCSD, Ла-Холла, Каліфорнія 92093-0723, США

Анотація

Ожиріння стало універсальною та головною проблемою охорони здоров’я, де у 21 столітті зростає поширеність як серед дорослих, так і серед дітей, навіть у країнах, що розвиваються. Широкі епідеміологічні дослідження виявляють сильний зв’язок між ожирінням та розвитком та прогресуванням різних видів раку. Зв'язок між ожирінням та раком печінки особливо сильний, і ожиріння часто призводить до таких захворювань печінки, як неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) та більш важкий неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). NASH характеризується жировим запаленням печінки і, як вважають, викликає фіброз та цироз. Останнє є відомим фактором ризику раку печінки. Насправді, через набагато більшу поширеність ожиріння може суттєвіше сприяти загальному навантаженню гепатоцелюлярної карциноми, ніж інфікування вірусами гепатиту. Тут ми розглядаємо та обговорюємо останні досягнення у з’ясуванні клітинних та молекулярних змін та сигнальних шляхів, пов’язаних із ожирінням та запаленням печінки, та їх внесок у гепатокарциногенез.

Вступ

Три передбачувані механізми гепатокарциногенезу, спричиненого ожирінням, та стимулювання ожиріння. АФК, активні форми кисню; RNS, реактивні форми азоту

Ожиріння та гепатоцелюлярна карцинома

Постійне зростання ІМТ стало всесвітньою пандемією, і в даний час, за оцінками, лише в США щорічно спричиняється понад 90 000 смертей від раку [6]. За останні три десятиліття частота ожиріння як серед дорослих, так і серед дітей різко зросла, також в інших частинах світу, включаючи країни, що розвиваються, такі як Китай та Індія [11–14]. Показано, що ожиріння є незалежним фактором ризику для деяких злоякісних пухлин, включаючи рак молочної залози, рак ендометрія, рак товстої кишки, нирково-клітинний рак, аденокарциному стравоходу, аденокарциному протоки підшлункової залози та HCC [3, 15–19]. Крім того, ожиріння пов'язане з поганим прогнозом раку молочної залози та раку товстої кишки [19, 20].

HCC є домінуючою формою первинної карциноми печінки (PLC), посідаючи шосте місце за частотою захворювання та третє за рівнем смертності серед усіх видів раку. HCC становить 85% - 90% PLC у всьому світі та становить 70% - 75% випадків PLC у США [21–23]. Хоча інфекції HBV та HCV розглядаються як основні фактори ризику HCC у всьому світі, принаймні в США, ожиріння, ймовірно, є основним фактором ризику поряд з іншими невірусними факторами, такими як цукровий діабет 2 типу, алкоголь, тютюн та оральні контрацептиви [23, 24]. Ожиріння також є незалежним фактором ризику HCC у пацієнтів з алкогольним цирозом та криптогенним цирозом [3]. Подальше дослідження на Тайвані виявило синергічні ефекти між метаболічними порушеннями (ожиріння та діабет) та вірусним гепатитом, при цьому ризик HCC збільшується більш ніж у 100 разів у носіїв ВГВ або ВГС із ожирінням та діабетом [25].

Цитокіни та адипокіни при індукованому ожирінням запаленні печінки

Адипокіни, цитокіни та гепатокарциногенез. Надмірна кількість вільних жирних кислот (FFA) може активувати різні імунні клітини та спричинити загибель клітин гепатоцитів. Більш того, клітинний залишок, прозапальні цитокіни та адипокіни можуть додатково посилювати секрецію TNF та IL-6 з клітин Купфера, що призводить до активації сигнальних молекул, таких як STAT3, у гепатоцитах, які сприяють гепатокарциногенезу.

Кілька цитокінів мають сильний вплив на регуляцію інсулінорезистентності в контексті запалення печінки. ФНП в основному продукується макрофагами, а також жировою тканиною мишей із ожирінням та чоловіків [57]. Крім того, було продемонстровано, що ФНП відіграє значну роль в резистентності до інсуліну принаймні у мишей [58]. Підвищена експресія мРНК і білка TNF була виявлена у гризунів із ожирінням та людей. Втрата TNF або його рецепторів (TNFR1 та TNFR2) покращує чутливість до інсуліну у мишей із ожирінням [59]. Однак нейтралізація TNF була визнана неефективною для відновлення чутливості до інсуліну у хворих на цукровий діабет [60, 61]. Чутливість до інсуліну у лептин-дефіцитних мишей ob/ob покращується за рахунок виснаження IL-6 з використанням нейтралізуючих антитіл [62], крім того, недавнє дослідження показало, що IL-6 може інгібувати передачу сигналів інсуліну в гепатоцитах [63]. Однак досі не повідомлялося про клінічні дослідження здатності препаратів проти IL-6 покращувати чутливість до інсуліну та метаболізм печінки. Крім того, було встановлено, що введення інгібуючого антитіла до рецептора IL-6 спричиняє тимчасове збільшення рівня ліпопротеїдів у сироватці крові [64].