Ожиріння зменшує синаптичні маркери, змінює мікрогліальну морфологію та погіршує когнітивні функції

Знайдіть цього автора на Google Scholar
Знайдіть цього автора на PubMed
Шукайте цього автора на цьому сайті
Для листування: mcewen @ mail.rockefeller.edugoulde @ princeton.edu

Автор: Брюс С. Макьюен, 22 жовтня 2015 р. (Надіслано на огляд 15 червня 2015 р.; Переглянуто Хізер А. Камерон та Шеріл Д. Конрад)

Значимість

У людей ожиріння погіршує пізнання та виробляє атрофію областей мозку, пов’язаних із навчанням і пам’яттю, але мало досліджень досліджували основні клітинні механізми. Ми використовували дієтичну модель ожиріння у щурів для вивчення надмірного збільшення ваги і виявили, що ожиріння на ранніх стадіях, до появи діабету або метаболічного синдрому, спричиняє дефіцит когнітивних завдань, для яких потрібна префронтальна кора. Порушення пізнання було пов’язане із втратою синапсу, включаючи зменшення кількості дендритних хребтів та експресію синаптичних білків, а також структурні зміни в імунних клітинах мозку, мікроглії. Ці результати настійно наводять на думку, що ожиріння слід розглядати як фактор, що сприяє дисфункції мозку, що має наслідки для його все частішого поширення в сучасному західному суспільстві.

Анотація

Ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я, що впливає на загальне фізичне та емоційне самопочуття. Незважаючи на вагомі дані, що свідчать про зв'язок між ожирінням та когнітивною дисфункцією, цьому явищу приділяється порівняно мало уваги. Дослідження нейровізуалізації у людей, що страждають ожирінням, повідомляють про зменшення розмірів областей мозку, що беруть участь у когніції, але мало досліджень вивчали клітинні процеси, що лежать в основі когнітивного зниження ожиріння або впливу ожиріння на пізнання за відсутності захворювань, пов’язаних із ожирінням. Тут модель щурячої ожиріння, спричиненої дієтою, була використана для вивчення змін у регіонах мозку, важливих для пізнання. Щурі ожиріння демонстрували дефіцит когнітивних завдань, що вимагали префронтальної та перигінальної кори. Когнітивний дефіцит супроводжувався зниженням дендритної щільності хребта та вираженням синаптичних маркерів в обох областях мозку. Морфологія мікроглії також була змінена в префронтальній корі. Згубні зміни в префронтальній корі та перигінальній корі відбулися до метаболічного синдрому або діабету, що свідчить про те, що ці ділянки мозку можуть бути особливо вразливими до ожиріння на ранніх стадіях.

Ожиріння зростає загрозою для охорони здоров'я, страждаючи більше третини дорослого населення США (1). Ожиріння збільшує частоту діабету, судинних та психічних захворювань, що знижує якість життя та створює важке фінансове навантаження на пацієнтів та суспільство. Менш визнаними наслідками ожиріння є згубний вплив на когнітивні функції. Індивідуальні когнітивні показники, як елементарні, так і схоластичні, знижуються із збільшенням маси тіла та споживання енергії (2 ⇓ ⇓ –5). Ці дефіцити можна спостерігати протягом усього життя - від дитинства до пізньої зрілості. Ожиріння також пов'язане із збільшенням частоти легких когнітивних порушень та деменції у людей похилого віку (6).

Деякі дані свідчать про те, що у людей з ожирінням зменшився загальний об'єм мозку (7), а подальші дослідження вказують на більш конкретне зменшення обсягу областей мозку, важливих для пізнання, включаючи гіпокампу, префронтальну кору (ПФК) та передній поперечний відділ (5, 8, 9). Однак небагато досліджень досліджували клітинні та біохімічні механізми, які можуть лежати в основі змін ожиріння та когнітивних функцій, спричинених ожирінням.

Результати

Метаболічні характеристики.

Для цих досліджень ми використовували дієту для стимулювання ожиріння, оскільки епідемія ожиріння в США зумовлена в основному споживанням калорійно щільної смачної їжі, а не генетичними мутаціями (14, 15). Дорослі щури-самці, які годувались жирною, смачною, повноцінною дієтичною дієтою, показали збільшену масу тіла протягом 8 тижнів доступу порівняно з контролем, що годувався стандартною чау-гривою, з ефектом тижня (F8,112 = 1244,80, P 25% важчий збільшився живіт (t14 = 4,84, P Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Дієта з високим вмістом жиру протягом 8 тижнів забезпечує ожиріння без чітких ознак метаболічного синдрому або діабету

Метаболічний синдром, частий попередник діабету, який часто виникає при ожирінні, пов’язаний із підвищеним рівнем глюкози, а також підвищеним базовим рівнем кортикостерону (12, 16). Наші щури з ожирінням не виявляли цих ознак метаболічного синдрому, а також не мали ознак діабету. По-перше, рівні глюкози та інсуліну не відрізнялись між групами (табл. 1). Ці заходи використовувались для визначення кількісного індексу перевірки чутливості до інсуліну (QUICKI). QUICKI - це математична модель, заснована на трансформованих в log значеннях рівня глюкози та інсуліну, як показано нижче: 1/(log [глюкоза] + log [інсулін]), яка передбачає чутливість до інсуліну, важливий показник діабету, з нижчими значеннями, що представляють більше опір. У поточному дослідженні не було різниці в значеннях QUICKI між групами (t14 = 0,70, P = 0,50; ожиріння, 0,36 ± 0,01; контроль, 0,37 ± 0,01). По-друге, рівень кортикостерону у наших щурів із ожирінням був знижений, а не підвищений (t14 = 2,38, P = 0,03) (Таблиця 1).

У сукупності ці висновки вказують на те, що ми оцінювали наших щурів, коли вони були явно ожиріли, але все ще були відносно здоровими. Слід зазначити, однак, що у наших повних щурів підвищений рівень периферичного лептину (табл. 1), який разом із підвищеним рівнем тригліцеридів і збільшенням жиру в животі (додаток SI, рис. S2) вважається провісниками метаболічного синдрому, що насувається (12, 16). Доведено, що рівень тестостерону у самців знижений у випадках тривалого та екстремального ожиріння (17), але ми не виявили статистично значущої різниці в рівні тестостерону між контрольною та ожиріною групами (табл. 1), що ще раз свідчить про те, що на ранніх стадіях ожиріння.

Ожиріння призводить до когнітивного дефіциту.

Щурі ожиріння погіршували деякі, але не всі когнітивні завдання. Повні та контрольні щури тестувались на завдання пам’яті об’єктів та зміщення набору уваги (ASST). Щурі ожиріння мали нижчий коефіцієнт дискримінації для тестів на розпізнавання нових об’єктів (A) та об’єкта на місці (C), але не на місце розташування об’єкта (B). * P ⇓ –21). Щурі ожиріння мали поганий показник ASST порівняно з контролем нормальної ваги (F1,12 = 20,45, P χ 1 2 = 0,20, P = 0,65; вібріси, χ 1 2 = n/a, оскільки 100% відповідь обох груп; olfactoryvanilla, t14 = 0,23, P = 0,82; нюхова жінка, t14 = 0,56, P = 0,58) (Додаток SI, таблиця S3). Тести поведінки на занепокоєння, включаючи пригнічене годування та час, витрачений на вивчення центру відкритого поля, також не виявили відмінностей між групами (пригнічене годування новизною, t14 = 0,19, P = 0,85; відкрите поле, t14 = 0,71, P = 0,49) (Додаток SI, таблиця S3). Разом ці дані вказують на відсутність валового дефіциту основного руху, сенсорної обробки або регулювання тривожності у наших повних щурів, хоча ми не можемо виключити можливість існування більш тонких відмінностей.