Патобіологія гострого панкреатиту орієнтована на внутрішньоклітинний кальцій і кальмодулін
Оле Х. Петерсен
MRC Group, Кардіфська школа біологічних наук, Кардіфський університет, Будівля біомедичних наук, Музейний проспект, Кардіфф, CF10 3AX, Великобританія
Анотація
Екзокринна підшлункова залоза синтезує всі ферменти, необхідні для розщеплення в кишечнику білків, жирів та вуглеводів у нашому раціоні. На жаль, протеази, необхідні для перетравлення м’яса, яке ми їмо, можуть, якщо їх неналежним чином активувати всередині ацинарних клітин, також перетравлювати саму підшлункову залозу, а також навколишні тканини, що трапляється при інколи летальному захворюванні людини на гострий панкреатит. В даний час хвороба не піддається лікуванню, але останнім часом було досягнуто значного прогресу у розумінні основних процесів, що ініціюють патологічні зміни, що лежать в основі автоперетравлення підшлункової залози. Зараз стало зрозуміло, що активація внутрішньоклітинного трипсину - вирішальний етап у патогенезі - зумовлена надмірним викидом Са 2+ із внутрішньоклітинних запасів, головним чином через два типи рецепторів інозитолу трисфосфату. Несподіване нещодавнє відкриття внутрішнього захисного механізму, спричиненого внутрішньоклітинним кальмодуліном, і, зокрема, виявлення того, що цей захисний ефект може бути посилений мембранопроникним Ca 2+-подібним пептидом.
Вступ та контекст
Існує загальна думка, що активація внутрішньоклітинної протеази є вирішальним початковим етапом і що цей процес залежить від значного вивільнення Са 2+ із внутрішніх запасів з подальшим надходженням Са 2+ із позаклітинного простору. Зрозуміло також, що початкова біохімічна подія, а саме активація протеази, відбувається одночасно з і, певним чином, пов’язана з внутрішньоклітинною вакуолізацією; тобто перетворення гранул зимогену (електронно-щільні секреторні пухирці, що містять профермент) у порожні на вигляд вакуолі. Вакуолізація, як і активація протеази, є процесом, що залежить від Ca 2+. Демонстрація того, що активація трипсину була розпочата в постекзоцитозних, ендоцитарних вакуолях, стала вирішальним знахідкою, що пов'язує активацію та вакуолізацію протеази (трипсину) [6].
Фізіологічне сполучення стимул-секреція та патологічне подразнення – активація протеази
Ще одним дуже важливим аспектом, який слід враховувати щодо патогенезу, є виробництво енергії. Повторювані цитозольні спайки Са 2+ викликають неодноразові стрибки підвищення мітохондріального [Са 2+], що, в свою чергу, активує дегідрогенази циклу Кребса, залежні від Са 2+, генеруючи продукцію АТФ в мітохондріях. На відміну від цього, стійке підвищення рівня цитозолю [Ca 2+] викликає лише один початковий сплеск підвищення рівня [Ca 2+] мітохондрій, а отже, лише один перехідний період генерації АТФ [7]. Оскільки АТФ необхідний для секреторного процесу, це, безсумнівно, є однією з причин відсутності секреції протеази на високих (нефізіологічних) рівнях стимуляції, а також при гострому панкреатиті.
Жовчні кислоти викликають гострий панкреатит
Частою причиною гострого панкреатиту є камені в жовчному міхурі, які, як вважають, викликають захворювання, перекриваючи протоку підшлункової залози або перешкоджаючи загальному (жовчно-панкреатичному) каналу. Цей останній механізм дозволить рефлюксу жовчі у підшлункову залозу та спричинить пошкодження підшлункової залози, хоча значення цього конкретного механізму вже обговорювалося [9]. У будь-якому випадку було показано, що опосередковане транспортером поглинання жовчних кислот спричиняє загибель клітин, залежних від Ca 2+, у ацинарних клітинах підшлункової залози in vitro [10]. Основним ефектом внутрішньоклітинних жовчних кислот є вивільнення Са 2+ як з ендоплазматичного ретикулуму, так і з запасів кислоти в апікальній зернистій області шляхом активації трифосфату інозитолу (IP3) та ріанодінових рецепторів (внутрішньоклітинні кальцієві канали) [11], викликаючи або апоптоз, або некроз. Внутрішньоклітинний рівень АТФ видається вирішальним для визначення того, який тип загибелі клітин відбувається. Це можна продемонструвати в експериментах з цільноклітинною фіксацією пластирних затискачів (де внутрішня частина клітини безпосередньо контактує з великим об’ємом розчину піпетки), які показують, що наявність АТФ у розчині призводить до жовчних кислот, що викликають апоптоз на відміну від некрозу [12].
Алкоголь: Чи небезпечно це для підшлункової залози?
