Потенційний зв’язок між фосфатом та старінням - уроки від мишей з дефіцитом Клото
Макото Куро-о
Кафедра патології Південно-західного медичного центру Техаського університету в Далласі, бул. Гаррі Хайнс, 5323, Даллас, Техас 75390-9072, телефон: (214) 648-4018, факс: (214) 648-4070
Анотація
Гомеостаз фосфатів підтримується головним чином кістково-нирковою ендокринною віссю. Коли фосфату надлишковий, фактор росту фібробластів-23 (FGF23) виділяється з кісток і діє на нирки, сприяючи виведенню фосфатів із сечею. FGF23 також знижує рівень вітаміну D у сироватці для придушення всмоктування фосфатів з кишечника. Таким чином, FGF23 функціонує як гормон, який індукує негативний фосфатний баланс. Однією з найважливіших особливостей FGF23 є те, що він вимагає Klotho, однопрохідний трансмембранний білок, що експресується в ниркових канальцях, як зв'язуючий ко-рецептор для зв'язування та активації споріднених рецепторів FGF. Важливо, що дефекти або FGF23, або Klotho не лише спричиняють затримку фосфату, а й синдром передчасного старіння у мишей, який можна врятувати шляхом вирішення гіперфосфатемії. Крім того, зміни концентрації позаклітинного та внутрішньоклітинного фосфатів впливають на метаболізм глюкози, чутливість до інсуліну та окислювальний стрес in vivo та in vitro, що потенційно може вплинути на процеси старіння. Ці результати свідчать про несподіваний зв’язок між неорганічним фосфатом та старінням ссавців.
1. Вступ
2. Ендокринна регуляція фосфатного обміну
3. Молекулярна основа дії FGF23
Недавні дослідження визначили Klotho, однопрохідний трансмембранний білок, експресований в нирках, як ко-фактор, необхідний для зв’язування FGF23 з FGFR (Kurosu et al., 2006; Urakawa et al., 2006). Білок Klotho утворює конститутивний бінарний комплекс з декількома FGFR (FGFR1c, 3c та 4) і підвищує їх спорідненість до FGF23. Іншими словами, Клото функціонує як зв'язуючий ко-рецептор для FGF23. Насправді миші з дефіцитом Клото є цілком стійкими до FGF23 і виявляють фенотипи, що утримують фосфати, як миші з дефіцитом FGF23 (Tsujikawa et al., 2003; Yoshida et al., 2002). Специфічна для нирок вираз Klotho пояснює, чому FGF23 визнає нирку своїм органом-мішенню серед багатьох органів, які експресують FGFR. Білок Klotho, можливо, еволюціонував, щоб компенсувати низьку спорідненість FGF23 до сульфату гепарану і, зокрема, підтримувати активацію FGFR за допомогою FGF23, що представляє новий механізм обмеження органів-мішеней у надлишкових взаємодіях ліганд-рецептор. Таким чином, Klotho та FGF23 стали важливими компонентами кістково-ниркової ендокринної осі, яка регулює метаболізм фосфатів (Kuro-o, 2006, 2008; Kurosu and Kuro-o, 2008, 2009b; Liu et al., 2007; Liu and Quarles, 2007).
Кістково-ниркові ендокринні осі, опосередковані FGF23 та Klotho. В остеоцитах активна форма вітаміну D (1,25-дигідроксивітамін D3) зв'язується з рецептором вітаміну D (VDR) і утворює гетеродимери з іншим ядерним рецептором (RXR) для трансактивації транскрипції гена FGF23. Фосфат (P) також збільшує експресію FGF23 у кістці, проте його механізм ще потрібно визначити. FGF23, що виділяється з кісткових впливів на комплекс Klotho-FGFR, що експресується в нирковому епітелії нирок. Як фосфатуровий гормон, FGF23 інгібує трансепітеліальну реабсорбцію фосфату, пригнічуючи натрій-фосфатний ко-транспортер типу-IIa (NaPi-2a) на мембрані верхівкової кисті ниркових канальців, тим самим закриваючи негативну петлю зворотного зв'язку для гомеостазу фосфатів. Як протирегуляторний гормон для вітаміну D, FGF23 знижує сироваткові рівні 1,25-дигідроксивітаміну D3, пригнічуючи його синтез шляхом регулювання зниження експресії гена Cyp27b1 та сприяння його інактивації шляхом регулювання експресії гена Cyp24, тим самим закриваючи петля негативного зворотного зв'язку для гомеостазу вітаміну D.
4. Генетичні докази токсичності фосфатів
Дефекти або Klotho, або FGF23 порушують петлі негативного зворотного зв'язку, які підтримують гомеостаз фосфатів та вітаміну D, що призводить до високого рівня фосфатів та вітаміну D у сироватці крові. Високий вміст вітаміну D у сироватці сприяє всмоктуванню кальцію в кишечнику та також індукує гіперкальціємію. Слід зазначити, що цей метаболічний стан, що характеризується високим рівнем фосфатів, кальцію та вітаміну D у сироватці крові, пов’язаний із синдромом передчасного старіння. Насправді ген klotho спочатку ідентифікували як ген, мутований у штамі миші, який успадкував синдром передчасного старіння (Kuro-o et al., 1997). У мишей, яким не вистачає Клото, розвиваються численні фенотипи, схожі на старіння, включаючи скорочену тривалість життя, затримку росту, гіпогонадотропний гіпогонадизм, швидку атрофію тимусу (Min et al., 2007), атрофію шкіри, саркопенію, кальцифікацію судин, остеопенію (Kawaguchi et al., 1999 ), емфізема легенів (Ishii et al., 2008; Sato et al., 2007; Suga et al., 2000), порушення пізнання (Nagai et al., 2003), порушення слуху (Kamemori et al., 2002), і дегенерація рухового нейрона (Anamizu et al., 2005). Ці фенотипи спостерігаються також у мишей, у яких відсутній FGF23 (Razzaque et al., 2006).