Роль мікробіома в утворенні каменів у нирках
Мансі Мехта
Нефрологічний відділ, Медичний факультет Нью-Йоркського університету, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США
Девід С. Голдфарб
Нефрологічний відділ, Медичний факультет Нью-Йоркського університету, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США
b Система охорони здоров'я Нью-Йоркської гавані, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США
Лама Наццал
Нефрологічний відділ, Медичний факультет Нью-Йоркського університету, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США
Анотація
Нефролітіаз - це складна хвороба із поширеністю у всьому світі, на яку впливають як генетичні фактори, так і фактори навколишнього середовища. Близько 75% каменів у нирках переважно складаються з оксалату кальцію, а оксалат сечі вважається вирішальним фактором ризику. Мікроорганізми можуть відігравати роль у патогенезі та профілактиці сечокам'яної хвороби, і участь мікробіома в кишечнику в цій хворобі нирок є останнім часом цікавим. Oxalobacter formigenes - це грамнегативні бактерії, які розкладають оксалат у кишечнику, зменшуючи екскрецію оксалату з сечею. У цьому огляді ми розглядаємо дані, що вивчають роль Oxalobacter formigenes у сечокам’яній хворобі у людей та тварин, вплив антибіотиків на його колонізацію та потенційну роль пробіотиків та цілих мікробних спільнот як терапевтичних втручань.
1. Вступ
Нефролітіаз - це складне захворювання, на яке впливають генетичні та екологічні фактори. Подвійні дослідження виявили 56% ризику успадкування каменів, тоді як інші фактори, що стосуються цього питання, включають дієту, фізичні вправи, робоче середовище та географію [1]. В останні роки досліджена роль кишкового мікробіома у впливі на склад сечі, в результаті чого отримано дані, що свідчать про те, що він впливає на частоту каменів у нирках. Тут ми розглянемо докази, що підтверджують цю гіпотезу. Тут не розглядається добре описана роль інфекцій сечовивідних шляхів видами Proteus та іншими організмами, що продукують уреазу, пов’язаними з утворенням струвітних каменів.
Величезна кількість мікроорганізмів, які колонізують людський організм і утворюють складні спільноти, називають мікробіомами. Функціонально він взаємодіє з клітинами людини-господаря і виконує різні біологічні процеси. Зростає занепокоєння тим, що «західна» дієта та спосіб життя змінили генетичний склад та метаболічну активність мікробіому кишечника. Наслідки цих змін у популяціях бактерій були пов'язані зі збільшенням частоти захворювань, таких як ожиріння, ішемічна хвороба судин, алергія та метаболічний синдром [2]. Ці ефекти роблять можливим можливість того, що мікробіом кишечника також впливає на всмоктування та секрецію розчинених речовин, що мають значення для утворення каменів у нирках.
На сьогоднішній день порівняно мало відомо про загальну роль мікробіома кишечника в патофізіології нефролітіазу. Нещодавнє дослідження виявило чіткі відмінності у мікробіомі кишечника хворих на камені в нирках порівняно з пацієнтами без каменів [3]. Зразки калу та сечі, зібрані у обох груп пацієнтів, виявили 178 родів, з яких п’ять найбільш поширених ентеротипів, або окремі бактеріальні спільноти, у кожній групі складали понад 50% від виявленого кількості бактерій. Рід Prevotella був найбільш поширеним у контрольній групі, тоді як рід Bacteroides був найбільш поширеним у групі каменів у нирках. Еубактерія обернено корелювала з рівнем оксалату, а ешерихія - з цитратами. Невідомо, чи ці відмінності в кількості бактерій, що спостерігаються у каменеутворювачах та засобах контролю, є причинними у процесі утворення каменів або вторинними щодо інших змінних, таких як вплив антибіотиків чи дієта. Такі широкі характеристики мікробіома потребуватимуть більш широких досліджень, щоб зв’язати їх із конкретними розчиненими речовинами, що утворюють камені в нирках, та конкретними агентами, що впливають на процес кристалізації.
2. Oxalobacter formigenes
2.1. Генетичні та мікробіологічні характеристики
Відкриття в 1985 р. Елісоном та його колегами бактерії, що руйнує оксалат, Oxalobacter formigenes (Oxf) привернуло значну увагу щодо її участі у кам'яно-кам'яній хворобі оксалату [4]. Клінічні дані свідчать про те, що існує прямий зв’язок між відсутністю організму та гіпероксалурією та утворенням оксалатних каменів. Oxf - це грамнегативна, облігатна анаеробна бактерія, яка є частиною нормальної бактеріальної флори в товстому кишечнику людини та інших видів ссавців. Він унікальний тим, що потребує оксалату як як джерела вуглецю, так і для утворення АТФ, який він знаходить у просвіті кишечника [5]. Його виявили в кишечнику людей, гризунів, собак, свиней та великої рогатої худоби. Якщо він присутній, він може погіршити поглинаний оксалат і зменшити всмоктування кишечника, а також стимулювати секрецію оксалату з товстої кишки, забезпечуючи захист від гіпероксалурії.
Метаболізм оксалатів Oxf вимагає поглинання позаклітинного оксалату в обмін на форміат мембранним транспортером, який називається OxlT, кодованим геном oxIT (див. Рис. 1). Ген frc кодує трансформазу формил КоА, Frc, яка активує оксалат, додаючи молекулу коферменту А з утворенням оксаліл-КоА. Потім оксаліл-КоА декарбоксилюється до СО2 та форміату, а останній потім використовується оксилТ для поглинання більше оксалату. Реакція декарбоксилювання каталізується ферментом оксаліл-КоА-декарбоксилазою, кодованим геном oxc [6]. Внутрішній градієнт для результатів протонів, що стимулює вироблення АТФ.
Метаболізм оксалату за допомогою Oxf [6]. Відтворено з дозволу.
Хоча вважається, що O. formigenes є найефективнішим деградатором оксалатів, роль інших мікробіоти, що руйнує оксалат, в кишечнику людини не з’ясована до кінця. Багато бактеріальних видів мають як oxc, так і frc і демонструють оксалаторуйнуючу активність in vitro [7]. Нещодавно Hatch et al. продемонстрували, що колонізація Bifidobacterium lactis зменшує оксалат сечі шляхом розкладання дієтичного оксалату та зменшення його кишкової абсорбції на мишачій моделі [8]. У дослідженні південноафриканських чоловіків були виявлені види Lactobacillus з високою здатністю до розкладання оксалатів та пов'язані з меншою поширеністю оксалатно-кальцієвих каменів у нирках [9].
Порівняння профілів клітинних жирних кислот 17 штамів Oxf розділило ці штами на дві основні групи, в даний час позначені як Група 1 (наприклад, штам OXCC13) та Група 2 (наприклад, штам HOxBLS). Послідовність геномів цих 2 штамів у рамках проекту “Мікробіом людини” дало можливість розширити наше розуміння важливих біологічних властивостей організму [10]. Додатковий протеомічний аналіз Oxf у культурах логарифмічних та стаціонарних фаз росту дозволив виявити специфічні білки, важливі для його росту та виживання [11].