Роль нейтрального транспортера амінокислот B0AT1 (SLC6A19) у розладі Хартнупа та білка

Школа біології, Медичний коледж, Австралійський національний університет, Канберра, територія столиці Австралії, Австралія

Тел .: + 61‐2‐6125‐2540. Факс: + 61‐2‐6125‐0313.

Школа біології, Коледж медицини, біології та навколишнього середовища, Австралійський національний університет Шукайте більше статей цього автора

Тел .: + 61‐2‐6125‐2540. Факс: + 61‐2‐6125‐0313.

Анотація

ПОРУШЕННЯ ХАРТНУПУ, ФІЗІОЛОГІЧНІ ТА КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ

Розлад Хартнупа (OMIM 234500) - це аутосомно-рецесивний розлад, який у європейських популяціях зустрічається з частотою близько 1: 30 000 (1, 2). Вперше розлад було описано в 1956 р. Baron et al. (3) і заголовок публікації описує основні клінічні особливості розладу найбільш стисло: “Спадкова пелаграподібна шкірна висипка з тимчасовою мозочковою атаксією, постійною нирковою аміноацидурією та іншими химерними біохімічними особливостями.” Розлад Хартнупа отримав свою назву з першої описаної справи Едді Хартнуп (Едді Х. в оригінальній публікації).

Ниркова аміноацидурія є ознакою розладу через мінливість інших симптомів, і більшості, якщо не у всіх пацієнтів, діагностували аналіз сечі. Типовим прикладом є аналіз сечі самого Едді Хартнупа, як повідомляють Касворт і Дент (10) (рис. 1). Аміноацидурія обмежена нейтральними амінокислотами, хоча часто також виявляються незначно підвищені кількості глутамату. Особливо актуальними є збільшені кількості триптофану (не показано на рис. 1), що вказує на відсутність реабсорбції триптофану. Аміноацидурія та клінічні симптоми спричинені дефектом основного ниркового та кишкового транспортера нейтральних амінокислот, який отримав назву B 0 (Позначає транспортер нейтральних амінокислот (0) із широкою специфічністю; верхній регістр використовується для позначення Na + -залежність) (11, 12) або нейтральна межа щітки (NBB) (13).

Нирковий кліренс амінокислот у контрольних суб’єктів та Едді Хартнупа, як повідомляють Касворт та Дент (10) (змінено з дозволу). Нирковий кліренс 120 вказує на речовину, яка ні реабсорбується, ні виводиться канальцями нирок.

Атаксія також може бути пов'язана з метаболізмом триптофану та його перетворенням на серотонін (5-гідрокситриптамін). Серотонін відіграє важливу роль як нейромедіатор у модуляції гніву, агресії, температури тіла, настрою, сну, сексуальності, апетиту та метаболізму. Незважаючи на те, що в мозку виявляються низькі рівні B 0 AT1, основним місцем його експресії є межа кисті епітеліальних клітин нирок та кишечника. Однак рівень серотоніну в мозку відповідає рівню триптофану в крові, оскільки Км триптофану гідроксилази, що обмежує швидкість біосинтезу серотоніну, вища, ніж концентрація триптофану в мозку або циркуляції (14). Як результат, триптофан має антидепресивні властивості, а його метаболіт 5-гідрокситриптофан викликає регрес різних форм мозочкової атаксії (16). Мало відомо, чи можуть змінені рівні в плазмі інших амінокислот-попередників нейромедіаторів, таких як тирозин або гістидин, сприяти неврологічним симптомам. Було відзначено, що клінічні симптоми частіше виникають у осіб з низьким рівнем амінокислот у плазмі (6).

В якості альтернативи було запропоновано, що можуть бути задіяні токсичні продукти розпаду бактерій триптофану (17). Продукти бактеріального розкладу триптофану, такі як сполуки індолу (індоксилсульфат, індол оцтова кислота, індолілацетилглютамін) та інші амінокислоти, були виявлені в сечі людей із розладом Хартнупа, демонструючи, що вони всмоктуються в кишечнику та розподіляються по тілу. . Виникнення цих продуктів розпаду бактерій справді було першим свідченням того, що транспорт амінокислот порушується в кишечнику (18). Участь сполук індолу у появі атаксії, однак, представляється малоймовірною з огляду на асимптотичні випадки розладу Хартнупа, при яких продукти розкладання триптофану все ще будуть вироблятися.

Є ГАРЕНТИЧНИМ ПОРУШЕННЯМ ГЕНЕТИЧНО КОМПЛЕКСНИМ ТА ПРОСТИМ

ІДЕНТИФІКАЦІЯ ГЕНУ/БІЛКА

МУТАЦІЇ

Ідентифікація B 0 AT1 (SLC6A19) як гена розладу Хартнупа ініціювала спроби секвенування у кількох сім'ях з розладом Хартнупа. Вони виявили мутації у SLC6A19, котрий косегрегував із хворобою та інактивованою транспортною функцією (4, 5). Хоча спочатку існували певні припущення щодо додаткових генів розладу Хартнупа, повторна оцінка сімей, виявлених до цього часу, та послідовність нових сімей виявила мутації в SLC6A19 у всіх випадках (38). На сьогоднішній день виявлено 21 різну мутацію у понад 20 сім'ях (табл. 1 та рис. 2). Зразки оригінального випадку Хартнупа призвели до ідентифікації мутації сплайсингу в інтервенційній послідовності 8 (4).

Огляд мутацій, пов'язаних з розладом Хартнупа, в топологічній моделі людського SLC6A19. Розташування спіралей відображає консенсусну модель сімейства SLC6, засновану на структурі транспортера лейцину LeuT від Aquifex aeolicus (40). Завдяки такому розташуванню скелет графічно переривається між спіралями 5 і 6. Субстрат та залишки, що беруть участь у зв'язуванні субстрату, відображаються зеленим кольором. Іон Na + позначений червоним кольором, а залишки, пов'язані з зв'язуванням Na +, прикрашені червоним кільцем. Мутанти, асоційовані з розладом Хартнупа, маркуються і відображаються помаранчевим кольором синім кільцем. Залишки, які, як вважають, утворюють два затвори транспортера, з'єднані штриховою лінією та пофарбовані в синій (основні залишки) або жовтий (кислий).