Роль сплайсингу мРНК-попередника в індукованих поживними речовинами експресії генів та метаболізмі

Сухана Раві

4 Кафедра клітинної та молекулярної фізіології, Медичний коледж Університету штату Пенсільванія, Герші, Пенсільванія; і

Рудольф Й. Шильдер

5 кафедри ентомології та біології, Університет штату Пенсільванія, Державний коледж, Пенсильванія

Шотландець Кімбол

Анотація

Зрощування попередньої мРНК (пре-мРНК) є критичним етапом у експресії генів, що призводить до видалення інтронних послідовностей з незрілої мРНК, що призводить до виробництва зрілої мРНК, яка може бути перетворена в білок. Альтернативне сплайсинг перед мРНК - це процес, за допомогою якого альтернативні екзони та/або інтрони вибірково включаються або виключаються, утворюючи зрілі мРНК, що кодують білки, які можуть відрізнятися за функцією. Отримані в результаті зміни в схемі експресії ізоформи білка можуть призвести до змін у взаємодії білок-білок, субклітинній локалізації та потоці через метаболічні шляхи. Хоча основні механізми сплайсингу інтронів та екзонів до мРНК досить добре охарактеризовані, як регулюються ці механізми, залишається недостатньо вивченим. Метою цього огляду є висвітлити вибрані останні досягнення в нашому розумінні регуляції сплайсингу пре-мРНК поживними речовинами та модуляції метаболізму поживних речовин, що є результатом змін у сплайсингу пре-мРНК.

Вступ

Регулювання поживних речовин альтернативного зрощування. Метаболіти харчових макроелементів та мікроелементів діють безпосередньо та опосередковано (наприклад, через гормони, що виробляються підшлунковою залозою), модулюючи альтернативні процеси сплайсингу в тканинах-мішенях. Цей процес регулюється шляхами передачі сигналів за поживними речовинами, метаболітами та гормонами.

Зрощення попередньої мРНК

Переважна більшість пре-мРНК ссавців містять інтрони, які видаляються за допомогою 2 реакцій транс-етерифікації, каталізованих сплайсосомою, та пов'язаних з ними допоміжних білків, що призводить до видалення інтрона та приєднання 2 екзонів, що межують з інтроном (1) ( Малюнок 2 ). Ядро сплайсеосоми складається з комплексу з 5 малих частинок ядерного рибонуклеопротеїну (snRNP), які рекрутуються до пре-мРНК залежно від послідовності. Процес зрощування знаходиться під жорстким регулюванням, щоб забезпечити часову та клітинну та тканинну специфіку експресії варіантів зрощення. Частина цього регулювання зумовлена використанням різних snRNP та допоміжних білків для різних типів сплайсингу. Щонайменше 45 snRNP були визначені як компоненти сплайсосоми, і відомо, що> 170 допоміжних білків регулюють процес. Сплайсинг є динамічним, і ремоделювання взаємодій РНК-білок та білок-білок опосередковує прогресування механізму вздовж пре-мРНК.

Білок.

Знижена дієтична доступність однієї або декількох незамінних амінокислот призводить до індукції амінокислотної відповіді (ААР), що сприяє активації декількох сигнальних шляхів, що контролюють транскрипцію, переробку та обмін мРНК (28). Експресія декількох генів в AAR, наприклад, Asn-синтетази, регулюється активацією фактора транскрипції 3 (ATF3), і різні клітинні варіанти ATF3 виявлені в клітинах культури, позбавлених гістидину, сироватки або глюкози (29). Наприклад, Pan et al. (30) спостерігали, що відбулася зміна співвідношення експресії форми сплайсингу мРНК ATF3 у відповідь на депривацію гістидину в клітинах HepG2. Повна довжина ізоформи ATF3 утворює комплекси з корепресорами та інгібує експресію гена AAR. Інші варіанти сплайсингу ATF3 кодують усічені ізоформи, у яких відсутній домен зв'язування ДНК для генів AAR. Ці усічені ізоформи секвеструють корепресори, пов'язані з ATF3, і тим самим опосередковують активацію транскрипції гена AAR. На жаль, механізми, що беруть участь в індукованій амінокислотами регуляції сплайсингу пре-мРНК ATF3, досі не з’ясовані.