Що таке антиандрогени; Новини-Медичні
Антиандрогени - це група ліків, які зв’язуються з внутрішньоклітинними андрогенними рецепторами (AR) для запобігання впливу андрогенів на такі органи, як яєчка, волосяні фолікули, гіпоталамус, гіпофіз, яєчники та передміхурова залоза, які є мішенню ендогенних андрогенів. Вони використовуються для лікування різних клінічних станів, які характеризуються гіперандрогенією, такими як вугрі, гірсутизм та рак передміхурової залози.
Хімічна класифікація
Антиандрогени групуються як:
- Стероїдні: ципротерону ацетат, аналоги прогестерону, такі як міфепристон або RU-486, і мегестрол ацетат, і спіронолактон, який є мінералокортикоїдним аналогом
- Нестероїдні: флутамід, нілутамід, бікалутамід
Стероїдні антиандрогени пов'язують не тільки АР, а й інші стероїдні рецептори, такі як глюкокортикоїди та прогестин, що призводить до неспецифічних ефектів. У багатьох клінічних випробуваннях ципротерон зарекомендував себе як корисний при раку передміхурової залози, але не затверджений FDA через його гепатотоксичність та часткову активність агоністів.
Нестероїдні препарати були розроблені в 1970-х роках і діють лише на АР. Тому вони набагато конкретніші за своїм антиандрогенним ефектом. Це означає кращу клінічну переносимість із меншою втратою кісткової маси, анемією та імпотенцією, але більшою гінекомастією. Усі вони можуть спричинити непереносимість алкоголю, діарею та токсичність для печінки, тоді як нілутамід може впливати на кольоровий зір та труднощі з адаптацією до світла. Вони пов’язані з кращою виживаністю та тривалістю тривалості без прогресування захворювання, а також покращенням клінічної відповіді після орхіектомії порівняно з хірургічною процедурою.
Флутамід - це препарат, який є найдовшим у цій категорії і діє як проліки, який метаболізується до активного конгенера. Нілутамід та бікалутамід потрібно активувати метаболічно. Вони використовуються разом з хімічною або хірургічною кастрацією для усунення всіх шансів впливу клітин раку простати на андрогени з наднирника, а не для видалення наднирника, що може призвести до летальних наслідків або виснажливих наслідків, таких як гіпоадреналізм. Нілутамід має більшу тривалість дії, що дозволяє призначати одноразові добові дози. Бікалутамід є вдвічі більш завзятим для АР і має період напіввиведення один тиждень, що є найдовшим у цій категорії препаратів, крім того, що спричиняє менше пошкодження печінки. Він застосовується разом з антагоністами гонадотропіну тривалої дії, такими як лейпролід, як ефективна та менш токсична альтернатива флутаміду, і зараз він став найбільш часто використовуваним за протоколом прийому однієї добової дози.
Механізм дії
Антиандрогени - це молекули, які конкурують з андрогенами, щоб зв’язатися в місці зв'язування ліганду AR. Однак їх зв'язування призводить до несприятливих конформаційних змін, які знижують регуляцію транскрипції і таким чином запобігають андрогенним ефектам нормального зв'язування.
Інгібітори синтезу андрогену
Неспецифічні інгібітори
Хоча інші сполуки також пригнічують синтез андрогенів, такі як глюкокортикоїди, аміноглютетимід та кетоконазол, вони не вважаються антиандрогенами, оскільки їх механізм дії не включає АР, а скоріше різні шляхи синтезу. Глюкокортикоїди, такі як преднізон, застосовують механізм негативного зворотного зв’язку на центральну стимуляцію вироблення стероїдів, перешкоджаючи таким чином виробленню андрогенів надниркових залоз. Аміноглутетимід блокує ферменти цитохрому Р450, необхідні для синтезу стероїдів надниркових залоз. Кетоконазол - імідазол, який неспецифічно пригнічує ці ферменти. Ці препарати мають значну токсичність, таку як втома, гепатотоксичність та нервова токсичність, а також основні лікарські взаємодії через інгібування широкого спектру ферментів, які метаболізують інші ліки.