Швидке інгібування піруватдегідрогенази початковою подією при високій дієтичній втраті жиру

Програма наукових досліджень з питань вільної радикальної біології та старіння, Оклахома, Фонд медичних досліджень, Оклахома-Сіті, Оклахома, Сполучені Штати Америки, Департамент біохімії та молекулярної біології, Науковий центр охорони здоров’я Університету Оклахоми, Оклахома-Сіті, Оклахома, Сполучені Штати Америки

початковою

Програма досліджень радикальної біології та старіння приналежностей Оклахома, Фонд медичних досліджень, Оклахома-Сіті, Оклахома, Сполучені Штати Америки, Департамент гериатричної медицини, Центр старіння Рейнольдса, Науковий центр охорони здоров'я Університету Оклахоми, Оклахома-Сіті, Оклахома, Сполучені Штати Америки

Програма досліджень радикальної біології та старіння приналежностей Оклахома, Фонд медичних досліджень, Оклахома-Сіті, Оклахома, Сполучені Штати Америки, Департамент біохімії та молекулярної біології, Науковий центр охорони здоров'я Університету Оклахоми, Оклахома-Сіті, Оклахома, США, Департамент гериатрики Медицина, Центр старіння Рейнольдса, Науковий центр охорони здоров'я Університету Оклахоми, Оклахома-Сіті, Оклахома, Сполучені Штати Америки

  • Клер Крю,
  • Майкл Кінтер,
  • Лука І. Шведа

Цифри

Анотація

Цитування: Crewe C, Kinter M, Szweda LI (2013) Швидке інгібування піруватдегідрогенази: початкова подія високої дієтичної втрати метаболічної гнучкості в серці, спричиненої жирами. PLoS ONE 8 (10): e77280. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0077280

Редактор: Габріеле Вінченцо Гноні, Університет Саленто, Італія

Отримано: 20 травня 2013 р .; Прийнято: 31 серпня 2013 р .; Опубліковано: 7 жовтня 2013 р

Фінансування: Цей проект був підтриманий грантом (R01AG016339) від NIA за додаткової підтримки Фонду медичних досліджень Оклахоми (OMRF.org) та Фонду сім'ї Хілле (hillefoundation.org). За вміст несуть виключну відповідальність автори, і він не обов'язково відображає офіційні погляди NIA або NIH. Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Приблизно 70% АТФ, що виробляється в серці, походить від окислення жирних кислот. Однак серце збільшує використання глюкози у відповідь на підвищену доступність, збільшення навантаження та фізіологічний та патофізіологічний стрес. Ця метаболічна гнучкість є важливою для серцевої функції, оскільки: 1) Глюкоза щодо жирних кислот виробляє більше АТФ на молекулу споживаного кисню і 2) Гліколітичні проміжні продукти необхідні для процесів, відмінних від виробництва АТФ [1]. Тому слід зазначити, що ожиріння та діабет призводять до зменшення окислення серцевої глюкози та значної залежності від β-окислення для виробництва енергії [2,3]. Вважається, що хронічне придушення гнучкості обміну речовин сприяє супутнім серцево-судинним захворюванням [4,5]. Важливо, що дієта, багата жирами, сприяє зменшенню споживання серцевої глюкози до явних проявів ожиріння, діабету та серцевої дисфункції [6,7]. Тому виявлення ранніх подій та механізмів, що сприяють метаболічній гнучкості, спричиненій дієтою, може запропонувати терапевтичне втручання, яке відновить належний метаболічний баланс.

Мітохондріальний фермент піруватдегідрогеназа (PDH) є ключовим регуляторним пунктом окислення глюкози, каталізуючи окисне декарбоксилювання пірувату та утворення ацетил-КоА та НАДН. PDH суворо регулюється як в алостеричному, так і в посттрансляційному режимі, виходячи з потреб у енергії, а також наявності глюкози та жирних кислот. Оборотне фосфорилювання PDH відбувається на α-ланцюзі субодиниці E1, однієї з трьох субодиниць, що входять до комплексу PDH. Існують три місця фосфорилювання (серин 293, 300 та 232 у мишей). Фосфорилювання PDH пригнічує активність ферментів і каталізується чотирма ізоформами піруватдегідрогеназикінази, три з яких експресуються в серці (PDK1, PDK2 та PDK4). Дефосфорилювання та активація PDH каталізується двома піруватдегідрогеназними фосфатазами (PDP1 та PDP2) [8-10]. Інгібування PDH у серці миші надмірною експресією PDK4 є достатнім для встановлення метаболічного профілю, подібного до того, що спостерігається при ожирінні, зокрема підвищеного β-окислення та зниженого використання глюкози [11,12]. Таким чином, змінена регуляція серцевого ФДГ у відповідь на високий вміст жиру в раціоні може мати важливий внесок у розвиток метаболічної гнучкості.

Ми демонструємо, що один день високого вмісту жиру в організмі викликає значне зменшення залежного від пірувату АДФ-дихання в ізольованих серцевих мітохондріях в результаті селективного збільшення експресії PDK4 та інгібування PDH. Інгібування PDH посилюється у присутності жирних кислот. Голодування викликає збіжну регуляторну реакцію, що приховує швидкі метаболічні зміни, спровоковані високим вмістом жиру в їжі. Більше того, індукований дієтою підвищений вміст PDK4 та інгібування PDH передують зниженню рівня транспортера глюкози 4 (GLUT4) та стимульованого інсуліном фосфорилювання Akt. Насправді, зменшення серцевого сигналу про інсулін, очевидне після 1 тижня високого вмісту жиру в їжі, не спостерігалося у нокаутованих мишей PDK4. Ці результати дають докази того, що регуляція PDK4 та інгібування PDH є частиною негайної реакції серця на високий вміст жиру та можуть спричинити втрату споживання глюкози, спричинену дієтою.