Скажіть НІ гіпертонії, пов’язаній з ожирінням

Від Інституту серця та діабету Бейкера IDI, Мельбурн, штат Вікторія, Австралія (N.W.R., G.A.H., D.M.K.); Медичний факультет, Університет Монаш, Мельбурн, Вікторія, Австралія (D.M.K.); та кафедра фізіології, Університет Монаш, Мельбурн, Вікторія, Австралія (N.W.R.).

Від Інституту серця та діабету Бейкера IDI, Мельбурн, Вікторія, Австралія (N.W.R., G.A.H., D.M.K.); Медичний факультет, Університет Монаш, Мельбурн, Вікторія, Австралія (D.M.K.); та кафедра фізіології, Університет Монаш, Мельбурн, Вікторія, Австралія (N.W.R.).

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Ожиріння та його ускладнення представляють одну з головних проблем, що виникають для розвиненого світу. 1,2 Гіпертонія є типовим наслідком ожиріння, 3,4 і пандемія ожиріння, за оцінками, сприяє 75% випадків гіпертонії у чоловіків та 65% у жінок. 1 Часто пацієнти з ожирінням стійкі до стандартних антигіпертензивних препаратів4, і погане розуміння точних механізмів, що лежать в основі зв'язку між ожирінням та гіпертонією, створює перешкоди для розвитку нової та ефективної терапії. 4 У цьому контексті нещодавно ми виявили, що ожиріння пов'язане зі зниженою біодоступністю оксиду азоту (NO), спричиненою порушенням транспорту його субстрату l-аргініну, і що збільшення ендотеліального транспорту l-аргініну запобігає експериментальній гіпертонії, спричиненій ожирінням. 5 Висновки інших також дають чіткі докази того, що дисфункція ендотелію відіграє важливу роль у патогенезі гіпертонічної хвороби 6,7, у тому числі пов’язаної з ожирінням. 8

У поточному огляді ми обговоримо роль шляху l-аргінін-NO у довгостроковій регуляції артеріального тиску, його складний взаємозв'язок з іншими ключовими нейрогормональними та біохімічними детермінантами артеріального тиску та спосіб, яким цей система розладнається при гіпертонії, пов’язаній із ожирінням.

l -Аргінін – НІЯкий шлях

NO добре відомий як основний ендогенний модулятор судинного тонусу та функції ендотелію. 9 l -аргінін є єдиним субстратом для утворення NO та транспорту позаклітинного l-аргініну через катіонний амінокислотний транспортер-1 (CAT1) є фактором, що обмежує швидкість утворення ендотеліальної NO синтази (eNOS) - залежного утворення NO (рис. 1). 9-11 Це відбувається, незважаючи на той факт, що внутрішньоклітинна концентрація l-аргініну набагато перевищує константу Майкеліса Km eNOS для l-аргініну, і це явище зазвичай називають парадоксом l-аргініну. 9 Точні фактори, що лежать в основі цього парадоксу, ще залишаються визначеними, але деякі із запропонованих механізмів включають секвестрацію внутрішньоклітинного l-аргініну в пули, недоступні для мембранного eNOS, наявність ендогенних інгібіторів eNOS, таких як асиметричний диметиларгінін та колокалізація CAT1 та eNOS у плазматичній мембрані ендотеліальних клітин, що полегшує використання позаклітинного l-аргініну для утворення залежного від eNOS NO. 9–11 Незалежно від задіяних механізмів, наявність парадоксу l-аргініну створює вирішальну роль для транспортерів l-аргініну в регулюванні біодоступності NO та, як наслідок, функції ендотелію.

Фігура 1. Катіонний транспортер амінокислот (CAT) є основним транспортером l-аргініну, що експресується в ендотеліальних клітинах. Ендотеліальна NO-синтаза (eNOS) і CAT1 колокалізуються в плазматичній мембрані ендотеліальних клітин, роблячи позаклітинний l-аргінін легкодоступним для утворення NO-залежного eNOS. Хоча внутрішньоклітинні концентрації l-аргініну набагато перевищують константу Майкеліса Km eNOS для l -аргініну, утворення NO все ще залежить від позаклітинних концентрацій l-аргініну. Це може бути пов’язано з тим, що внутрішньоклітинний l -аргінін секвеструється у пули, недоступні для мембранно пов’язаного eNOS. Відповідно, порушення активності і експресії CAT1 можуть, у свою чергу, зменшити утворення NO.

Чи перешкоджає ендотеліальна дисфункція гіпертонії в умовах ожиріння?

Знижена біодоступність NO може посилити прогіпертензивний ефект системи Ренін – Ангіотензин – Альдостерон.

Хронічна активація системи ренін – ангіотензин – альдостерон (РААС) є ознакою гіпертонії, пов’язаної з ожирінням. 16 В умовах ожиріння NO може пом’якшити гіпотензивний ефект RAAS за допомогою 2 механізмів: по-перше, NO може зменшити активацію RAAS, а по-друге, NO може буферувати периферичну вазоконстрикцію, спричинену ангіотензином II (Ang II). Наприклад, було продемонстровано, що донори NO пригнічують активність ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) у сироватці крові, культивованих ендотеліальних клітинах, плазмі щурів Спраг – Доулі та очищеній з легенів кролика. 17,18 Відповідно до цих спостережень, екзогенний l-аргінін також знижував активність АПФ у сироватці крові та рівень Ang II у плазмі крові у людей. Крім того, було продемонстровано, що інгібування NOS підвищує рівень Ang II у плазмі крові у спонтанно гіпертонічних щурів. 20 Ці дані вказують на те, що збільшення біодоступності NO має зменшити рівень Ang II.