Складені гетерозиготні мутації BRAT1 викликають сімейний синдром Отахари з гіпертонусом та

Предмети

Анотація

Гомозиготне зрушення кадру BRAT1 мутації були виявлені у пацієнтів із летальною ригідністю новонароджених та синдромом мультифокальних нападів (MIM # 614498). Тут ми повідомляємо про двох братів і сестер із складеними гетерозиготними мутаціями в BRAT1. У них були нерозв'язні судоми з періоду новонародженості, дисморфічні риси та гіпертонус. Також спостерігалася прогресуюча мікроцефалія. Початкова електроенцефалограма показала характер придушення-спалаху, що призвело до діагностики синдрому Отахари. Вони обоє померли від пневмонії відповідно на 1 рік та 3 місяці. Секвенування всього екзома одного пацієнта виявило сполуку гетерозиготну BRAT1 мутації (c.176T> C (p.Leu59Pro) і c.962_963del (p.Leu321Profs * 81)). Ми не можемо отримати ДНК від іншого пацієнта. Мутація p.Leu59Pro відбулася в еволюційно збереженій амінокислоті в CIDE-N (N-кінці клітини, що викликає смерть клітини, DFF45-подібний ефектор), який відіграє роль регулятора в процесі фрагментації ДНК апоптозу. Наші результати надалі підтверджують мутації BRAT1 може призвести до епілептичної енцефалопатії.

BRAT1 при 7р22.3 кодує BRCA1-асоційований АТМ (мутантна атаксия телеангіектазія) активатор 1, який зв'язується як з пухлиною, що пригнічує білок BRCA1, так і з білком АТМ, і відіграє важливу роль у зондуванні пошкоджень ДНК. 1,2 Нещодавно гомозиготні мутації зміщення кадрів у BRAT1 повідомлялося, що у трьох пацієнтів з трьох окремих сібітських шлюбів амішів та іншого з близької мексиканської родини причиною летальної неонатальної ригідності та синдрому мультифокальних нападів (MIM # 614498) є. 3,4 Тут ми представляємо японських братів і сестер зі складеними гетерозиготними мутаціями в BRAT1.

Звіт про справу

Справа II-1

Вона народилася від неспоріднених батьків Японії як перша дитина без асфіксії після 40-тижневої вагітності (рис. 1а). Вага при народженні становила 2644 г (-1,15 стандартного відхилення (с. Д.)), А окружність голови (НС) 32,7 см (−0,55 с. Д.). Гіпертонус м’язів, мікрогнатія, коротка та перетинчаста шия та дисморфічне обличчя спостерігалися при народженні. Лабораторне обстеження не виявило жодних відхилень. Послідовні судоми її посмикування рук і ніг розпочались у віці 7 днів з подальшим генералізованим тонічним клонічним судом. Електроенцефалографія показала характер придушення-спалаху, що призвело до діагностики синдрому Отахари або ранньої міоклонічної енцефалопатії. Фенобарбітал та клоназепам не були ефективними. Напади апное з’явилися у віці 2 місяців. Зонісамід контролював напади апное та загальні тонічні судоми через 8 місяців, але міоклонічні напади кінцівок та обличчя були постійними. Її HC протягом 10 місяців становить 43,0 см (-2,3 с.д.). Магнітно-резонансна томографія головного мозку виявила прогресуючу атрофію головного мозку та мозочка (малюнки 1b, c, e та f), а фундускопічне дослідження виявило атрофію зорового нерва. Вона показала гіпертонус, гіперрефлексію та клонус стопи, але жодних етапів розвитку не було. Померла від пневмонії у віці 1 року 9 місяців.

Клінічні особливості сім'ї з синдромом Отахари. (a) Сімейний родовід і BRAT1 мутації. Т1-зважений (b, c) і Т2-зважений (d) осьові зображення через базальні ганглії та Т1-зважені (e-g) сагітальні зображення. Прогресивна атрофія мозку та мозочка спостерігалася у пацієнта II-1, а легка атрофія та уповільнена мієлінізація білої речовини у пацієнта II-2. (h) Електроенцефалографія (ЕЕГ) у віці 1 дня показала типовий характер придушення-спалаху у пацієнта II-2. Гістопатологічні особливості контрольної жінки (i) та пацієнт II-2 (j, k). Контрольна самка народилася після 30 тижнів вагітності без асфіксії і постраждала від раптової смерті вдома у віці 3 місяців. Розтин виявив лише перивентрикулярну лейкомаляцію. (j) Кора головного мозку лобових часток продемонструвала значну втрату нейронів у шарах IV та V кори порівняно з контрольним випадком (i). Коркові нейрони не виявили ні дисгенезу, ні аномального накопичення речовини всередині. Пляма Клувер-Баррери. (k) Біла мозкова речовина лобової частки показала гліоз (позначений двонаправленою стрілкою) і відсутність мієлінізації. Імуногістохімічне забарвлення гліального фібрилярного кислого білка. Кожна смужка вказує на 500 мкм.

Справа II-2

Вона народилася після 39 тижнів вагітності без асфіксії як молодша сестра у випадку II-1. Її вага при народженні становила 2540 г (-1,40 с.д.), зріст 45,5 см (-1,84 с. Д.) Та HC 32 см (-0,93 с. Д.). М'язовий гіпертонус, генералізовані міоклонічні напади та часткові клонічні судоми, погані довільні рухи та дисморфічні особливості, включаючи двобічний еквіноварус таліпес, кругле обличчя, тонку губу та великі вуха спостерігалися незабаром після народження. Також спостерігалися перебільшені глибоко-сухожильні рефлекси та рефлекс Бабінського. Дратівливість та міоклонія кінцівок легко викликалися стимуляцією. Хромосомний аналіз та лабораторне обстеження не виявили відхилень.

Під час її клінічного перебігу різні судоми складалися з міоклонічних, клонічних та тонічних нападів, які погіршувались фенітоїном. Напади апное збільшились на 53 день, які були купіровані зонісамидом. Магнітно-резонансна томографія головного мозку через 3 місяці показала легку церебральну та мозочкову атрофію та затримку мієлінізації мозкової білої речовини (малюнки 1d та g). Початкова електроенцефалографія на другий день народження показала характер придушення-спалаху (рисунок 1h). Атрофія зорового нерва була виявлена за допомогою фундускопії. Вона не отримала жодних етапів розвитку, навіть не проковтнувши власну слину, після чого померла від пневмонії у віці 3 місяців. Вага та HC складали 4884 г (-1,6 с.д.) та 35 см (-3,8 с.д.) відповідно. Було проведено розтин.