Спадкова тромбофілія та венозна тромбоемболія Американський журнал респіраторних та критичних досліджень

Анотація

Вірхов визначив гіперкоагуляцію як фактор, що схильний до тромбоутворення понад 140 років тому, але донедавна аномалія, що впливає на коагуляцію, могла бути визначена лише у невеликої меншості пацієнтів з тромбозом. Спадкові дефіцити ендогенних антикоагулянтів білка С, білка S та антитромбіну були визнані протягом десятиліть, але вони рідкісні навіть у пацієнтів із сімейним тромбозом (1–3). Проте за останні кілька років досягнуто колосального прогресу в нашому розумінні гетерогенності ризику тромбозу серед загальної популяції та в нашій здатності виявити конкретний, успадкований фактор, що схильний до схильності, у пацієнтів з тромбозом.

Найдраматичнішим прогресом стало відкриття Далбеком стійкості до активованого білка С (APC) у 1993 р. (4). Ця аномалія, спричинена точковою мутацією гена фактора V (5), набагато частіше, ніж усі раніше визнані форми спадкової тромбофілії, разом узятих. Описаний згодом варіант гена протромбіну, алель 20210A, також є важливою причиною спадкової тромбофілії, хоча він не є настільки поширеним, ні пов'язаний з таким високим ризиком тромбозу, як фактор V Лейден (6). Крім того, є все більше доказів того, що легка гіпергомоцистінемія, яка є наслідком впливу як генетичних факторів, так і способу життя на метаболізм гомоцистеїну, впливає на ризик тромбозу (3, 7).

Наразі генетична аномалія, схильна до тромбозу, може бути виявлена приблизно у третини невибраних пацієнтів з венозною тромбоемболією (ВТЕ) та більш ніж у половини пацієнтів із сімейним тромбозом (8, 9). Ці нещодавно виявлені відхилення можуть співіснувати між собою, а також із раніше розпізнаними порушеннями згортання крові, і у пацієнтів з найбільш вираженою тромботичною схильністю часто можна виявити множинні дефекти (8, 10). Наша посилена здатність визначати основний фактор ризику у багатьох пацієнтів з тромбозом викликала важливі питання щодо тестування на ці відхилення.

Білок С - ендогенний антикоагулянтний білок, який у своїй активованій формі (APC) розщеплює та інактивує активовані форми факторів V та VIII (рис. 1). У 1993 році Дальбек виявив, що деякі особи з клінічною гіперкоагуляцією були стійкими до APC, і цей фенотип, як видається, успадковувався як аутосомно-домінантна ознака (4). Незабаром дослідники з Лейдена, Нідерланди, виявили молекулярний дефект, відповідальний за стійкість до APC, як одноточкову мутацію гена фактора V (5). Ця місенс-мутація викликає заміщення аргініну на глутамін в одному з місць розщеплення білка і робить активований фактор V відносно стійким до розщеплення і, таким чином, інактивацією APC. Цей єдиний генотип, фактор V Leiden, майже у всіх випадках пояснює фенотип стійкості до APC. Зараз це визнано найпоширенішою причиною спадкової тромбофілії.

Рис. 1. Спрощений каскад згортання та антикоагуляційна система білка С. Тромбін у поєднанні з тромбомодуліном активує білок С. Тромбін активує фактори V і VIII і перетворює фібриноген у фібрин. Активований білок С, з білком S як кофактором, розщеплює та інактивує фактори Va та VIIIa. Аномалії виборців, позначені символом зірка є найпоширенішими причинами спадкової тромбофілії (мутація фактора V Лейдена, мутація протромбіну G20210A, дефіцит білка С, дефіцит білка S). Дефіцит антитромбіну (не показано) також є причиною спадкової тромбофілії. APC = активований білок С; APC-PS = активований білок С з кофактором білка S; V = коефіцієнт V; Vi = інактивований коефіцієнт V; VIII = фактор VIII; Vi = інактивований фактор VIII; X = коефіцієнт X; Xa = активований фактор X.

Поширеність фактора V Лейден широко варіюється серед етнічних груп. Загалом, приблизно 3 - 5% білих є носіями мутації, тоді як це дуже рідко зустрічається у корінних африканських та азіатських популяцій (11). Тромбоз глибоких вен (ТГВ) є найпоширенішим клінічним проявом тромбофілії, пов'язаної з фактором V Лейдена. Мутацію виявляють приблизно у 20% невибраних пацієнтів з ТГВ та від 40 до 60% відібраних пацієнтів, яких направили в центри коагуляції для оцінки (3, 9, 12). На підставі досліджень, що проводяться на основі випадків контролю, ризик ТГВ, як видається, збільшується в 5-10 разів для гетерозиготних носіїв фактора V Leiden і приблизно в 80 разів для подвійно уражених гомозигот (3, 9).

Протромбін - це молекула-попередник тромбіну, яка активує фактори V і VIII і перетворює фібриноген у фібрин (рис. 1). У 1996 р. Дослідники секвенували гени протромбіну пробандів з 28 сімей з незрозумілою тромбофілією та виявили перехід від G до A в нуклеотидному положенні 20210 в 3'-нетрансліруваній області гена, що пов'язано з підвищеним ризиком тромбозу вен (6 ). У пацієнтів з алелем 20210A значно вищий рівень протромбіну в плазмі крові, який, як вважають, опосередковує прокоагулянтний ефект. Передбачається, що генний варіант викликає підвищення рівня протромбіну, але механізм невідомий (6).

Аллель 20210A гена протромбіну підтверджено одним із найпоширеніших генетичних факторів, пов'язаних з венозним тромбозом. Він присутній у 5,0-6,2% невибраних пацієнтів з венозним тромбозом та 0,7-2,6% контрольних суб'єктів (6, 8, 19, 20). Гетерозиготи для алелю 20210A мають 2–5-кратне збільшення ризику тромбозу порівняно з суб’єктами контролю, які не зазнали впливу (6, 19, 20). Спільне спадкування варіанту 20210A, як видається, збільшує ризик тромбозу у пацієнтів з іншими формами тромбофілії. Пацієнти з фактором V Лейден або дефіцитом білка С, білка S або антитромбіну, які перенесли ВТЕ, значно частіше, ніж контрольні суб'єкти, також несуть алель 20210A. Кількість тромботичних подій на пацієнта також більша для таких складних гетерозигот (8).

Гомоцистеїн - це сульфгідрилвмісна амінокислота, отримана в результаті метаболізму метіоніну. Гіпергомоцистінемія може бути спричинена генетично або харчовими порушеннями метаболізму гомоцистеїну (7). ВТЕ, прискорений атеросклероз та артеріальний тромбоз є загальновизнаними проявами важкої гіпергомоцистінемії (гомоцистинурії), зазвичай спричиненої гомозиготним дефіцитом ферменту цистатион β-синтази. Скромна гіпергомоцистінемія може бути наслідком інших генетичних відхилень, харчової недостатності вітамінів, що беруть участь в метаболізмі гомоцистеїну (В6, В12 та фолатів), або поєднання генетичних та харчових факторів. Генетична аномалія, яка найчастіше призводить до помірної гомоцистінемії, - це гомозиготність термолабільної мутантної форми ферменту метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR). Поміркована гіпергомоцистінемія є встановленим фактором ризику розвитку ішемічної хвороби артерій та оклюзійних артеріальних судинних захворювань, і є накопичувальні докази, що вона пов'язана з підвищеним ризиком розвитку ВТЕ, особливо у пацієнтів з іншим тромбофільним станом.