Свідчення втечі антагоніста GnRH у повних жінок
Анотація
Контекст:
Серед жінок із надмірною вагою та ожирінням підвищується рівень відміни циклу допоміжних репродуктивних технологій (АРТ); проте причини цього не зовсім зрозумілі. Передчасна лютеїнізація через неадекватну супресію ендогенного гонадотропіну є можливістю для цього більш високого ризику скасування.
Завдання:
Метою дослідження було дослідити вплив ожиріння у жінок на фармакокінетику цетрореліксу (антагоніста GnRH).
Дизайн:
Це було інтервенційне дослідження.
Налаштування:
Дослідження проводилось в університетському клінічному та трансляційному дослідницькому центрі.
Учасники:
У дослідженні брали участь жінки із ожирінням (n = 10) та нормальною вагою (n = 10), які регулярно менструювали.
Втручання:
Часте дослідження зразків крові проводили після введення антагоніста GnRH, а потім рекомбінантного ЛГ.
Основні вимірювані результати:
Вимірювали фармакокінетику цетрореліксу у жінок із ожирінням проти нормальної ваги.
Результати:
У п’яти жінок із ожирінням (50%) та жодної жінки з нормальною вагою не спостерігалося відскоку ЛГ (визначеного як>> 50% збільшення рівня ЛГ від надиру) протягом 14-годинного періоду спостереження після введення дози. У групи ожиріння значно зменшився період розподілу напіввиведення цетрореліксу порівняно з групою з нормальною вагою (8,1 ± 1,6 проти 12,7 ± 6,2 години, Р = 0,02). У групи ожиріння спостерігався підвищений кліренс цетрореліксу в порівнянні з групою нормальної ваги (25,8 ± 6,8 проти 20,1 ± 8,3 л/год, Р = 0,058).
Висновки:
Змінена фармакокінетика цетрореліксу у жінок із ожирінням може призвести до передчасної овуляції під час АРТ, і це може бути одним із механізмів, що призводить до збільшення відміни циклу у цієї групи жінок. Відповідно до вищих вимог до гонадотропіну для жінок із ожирінням, які проходять АРТ, може знадобитися дозування антагоністів ГнРГ на основі ваги.
Частота скасування циклу допоміжних репродуктивних технологій (АРТ) збільшена серед жінок із надмірною вагою та ожирінням (1); проте причини цього не зовсім зрозумілі. Відповідно до визначень, що використовуються Товариством допоміжних репродуктивних технологій (2), цикли можуть бути скасовані через погану реакцію на екзогенні гонадотропіни (1) або надмірну реакцію на гонадотропін (2). Неможливість отримати будь-які життєздатні ембріони через поганий вихід ооцитів або недостатність розвитку ембріона також може призвести до скасування циклу (3, 4). Неадекватне придушення ендогенних гонадотропінів може призвести до передчасної овуляції, а також може призвести до скасування циклу (2). Хоча передчасний сплеск ЛГ та овуляція були описані як причина поганого виходу ооцитів під час стимуляції яєчників для циклів АРТ-антагоністів GnRH (5), не було зроблено спроби дослідити механізми, що беруть участь у цих реакціях.
Хоча погана реакція на екзогенні гонадотропіни є найпоширенішою причиною скасування циклу АРТ у жінок із надмірною вагою та ожирінням (1), значна частина скасованих циклів у цій групі незрозуміла. В одному дослідженні, проведеному на 1239 жінках, які перенесли запліднення in vitro (ЕКО), у тому числі 79, які страждали ожирінням, у жінок із ожирінням ожиріння спостерігалося вищий рівень скасування, ніж у жінок із нормальною вагою, в деяких випадках через погану реакцію на стимуляцію екзогенним гонадотропіном (6). Однак, коли частина цих жінок проходила наступний цикл із більш високою початковою дозою гонадотропіну, рівень відміни залишався високим (6). В іншому дослідженні 3457 циклів ЕКО жінки з індексом маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м 2 мали частоту скасування, яка була в 3 рази вищою, ніж жінки з нормальним ІМТ (7). З цих скасованих циклів третина мала неуточнену причину для скасування (7).
Хоча жінки з ожирінням, які проходять АРТ, потребують вищих доз гонадотропінів, ніж жінки з нормальною вагою (1, 3, 8), опублікованих рекомендацій щодо дозування антагоністів GnRH на основі ваги, що застосовуються для запобігання передчасній овуляції (9).
Цетрорелікс - антагоніст GnRH, який використовується для запобігання передчасному сплеску ЛГ та овуляції під час АРТ (10) і доступний у двох режимах дозування: 0,25 мг на добу щодня або 3 мг, тривалістю 4 дні (оглянуто в посиланні 11). Порівняно з протоколами ART, що використовують агоністи GnRH, використання антагоністів GnRH для запобігання передчасній овуляції в ART призводить до загальних еквівалентних показників вагітності та значно нижчого ризику синдрому гіперстимуляції яєчників (9). Метою цього аналізу було дослідити, чи ожиріння жінок не змінило фармакокінетику цетрореліксу таким чином, щоб жінки, що страждають ожирінням, мали ризик передчасної овуляції.
Матеріали і методи
Учасники
Жінки із ожирінням (n = 10) та нормальною вагою (n = 10), які регулярно менструювали, набирались із громади за допомогою рекламних оголошень на території всього кампусу. Критеріями включення були такі: 1) вік 18–40 років на момент навчання; 2) ожиріння (≥30 кг/м 2) або нормальний (18–25 кг/м 2) ІМТ; 3) історія регулярних менструацій кожні 25–40 днів; і 4) нормальний вихідний рівень пролактину, ТТГ та показника крові. Учасників виключали, якщо вони мали хронічне захворювання або застосовували ліки, які, як відомо, впливають на репродуктивні гормони, застосовували екзогенні статеві стероїди протягом останніх 3 місяців, здійснювали фізичні вправи більше 4 годин на тиждень або намагалися завагітніти. Усі учасники пройшли базовий фізичний огляд з боку досліджуваного персоналу та пройшли всі аналізи крові в Клінічному та поступальному дослідницькому центрі Інституту клінічних та поступальних наук Університету Колорадо.
Дослідження було схвалено Колорадоською колегіальною комісією з огляду, і перед участю кожен учасник отримав підписану інформовану згоду.
Протокол
Учасники проходили дослідження частого забору крові в лютеїновій фазі, що вивчало динаміку лютеїнової фази ЛГ та ФСГ, про яке повідомлялося окремо (12). Часте дослідження забору крові було заплановане через 6–10 днів після того, як наявний у серіях комплект ЛГ показав, що ось-ось має статися овуляторний сплеск ЛГ. Наявність жовтого тіла було підтверджено у всіх учасників за допомогою УЗД у день частого дослідження проб.
Цей аналіз фокусується на наступному: антагоніст GnRH (цетрорелікс 3 мг в/м, цетротид; ЕМД Сероно) був зроблений опівночі, і учасники неспокійно спали в стаціонарному клінічному та поступальному дослідницькому центрі Інституту клінічних та поступальних наук Університету Колорадо . О 8:00 наступного ранку було розпочато 6-годинне дослідження частого забору крові (забір крові кожні 10 хв). Внутрішньовенне введення фізіологічної дози рекомбінантного ЛГ (лютропін-α 12,5 ОД, Luveris; EMD Serono) проводили після першого ранкового забору крові. Рекомбінантний ЛГ отримували для оцінки фармакокінетики екзогенного ЛГ у жінок із ожирінням та ожирінням у жінок із ожирінням та повідомляють окремо (12).