Транскрипційна дисрегуляція аутофагії жирових тканин у фізіології ожиріння

Кафедра клінічної біохімії та фармакології, Університет Бен-Гуріона, Негев, Беер-Шева, Ізраїль;

Національний інститут біотехнологій в Негеві, Університет Бен-Гуріона в Негеві, Беер-Шева, Ізраїль; і

Кафедра мікробіології та імунології, Університет Бен-Гуріона, Негев, Беер-Шева, Ізраїль

Кафедра клінічної біохімії та фармакології, Університет Бен-Гуріона, Негев, Беер-Шева, Ізраїль;

Національний інститут біотехнологій в Негеві, Університет Бен-Гуріона в Негеві, Беер-Шева, Ізраїль; і

Кафедра клінічної біохімії та фармакології, Університет Бен-Гуріона, Негев, Беер-Шева, Ізраїль;

Національний інститут біотехнологій в Негеві, Університет Бен-Гуріона в Негеві, Беер-Шева, Ізраїль; і

Анотація

Зростає інтерес до розуміння того, як нерегульована аутофагія може сприяти патогенезу захворювання. Найчастіше хворобливі стани асоціюються зі зниженою аутофагією, що в основному пояснюється генетичними варіаціями в генах аутофагії та/або дисфункціональними механізмами посттранскрипції. У жировій тканині людини (АТ) при ожирінні експресія генів аутофагії підвищується, і аутофагія, ймовірно, активується, пов’язуючи це з жировою дисфункцією. У цьому огляді досліджується нова роль транскрипційних механізмів, що регулюють аутофагію АТ при ожирінні.

Аутофагія - це еволюційно збережений клітинний процес, який націлений на внутрішньоклітинні компоненти для дезодації лізосом. Основними його цілями є переробка поживних речовин із існуючих клітинних компонентів в умовах дефіциту поживних речовин та усунення пошкоджених або непотрібних органел та білків. Таким чином, аутофагія служить механізмом ведення домашнього господарства і в основному причетна до захворювань, коли її активність низька. Однак надмірне споживання клітинних компонентів внаслідок надмірно активованої аутофагії може також порушити клітинні функції та сприяти патогенезу. Дійсно, аутофагія може амбівалентно підтримувати або загибель клітин, або виживання, залежно від делікатного, залежного від контексту регулювання (8). Таким чином, клітинний гомеостаз залежить від ретельної регуляції аутофагії, і як його ослаблення, так і надмірна активація можуть сприяти патогенезу різних захворювань.

ФІГУРА 1.Транскрипційна регуляція аутофагії жирової тканини передбачуваними та підтвердженими (E2F1) факторами транскрипції при ожирінні

Нещодавно накопичені дані свідчать про те, що аутофагія регулює ліпідний обмін, доповнюючи його участь у деградації глікогену та білка (31, 32, 38, 61, 63). Показано, що ліпофагія, автофагічне поглинання та гідроліз цитозольних крапель ліпідів, функціонує як метаболічний шлях для розпаду крапель ліпідів та мобілізації ліпідів, створюючи тим самим альтернативний/додатковий шлях до «класичного ліполізу» цитозольними ліпазами (70). . Однак це в основному вивчали в неадипоцитах, залишаючи в основному невивчену роль аутофагії у основному типі клітин, відповідальних за зберігання та вивільнення ліпідів у всьому тілі, особливо в умовах грубих змін у зберіганні ліпідів, як при ожирінні. Розвиток і диференціація жирової тканини (АТ) тепер реалізується в залежності від інтактної аутофагії: генетичні підходи для втручання в процес (наприклад, вибивання генів аутофагії ATG5 в преадипоцитах або специфічна для адипоцитів делеція ATG5 або ATG7) призводять до неможливість завершити диференціацію адипоцитів і при AT, що нагадує коричневий жир (1, 11, 64).

До недавнього часу вважалося, що аутофагія в основному регулюється білково-білковими взаємодіями АТГ та їх посттрансляційними модифікаціями, зокрема фосфорилюванням (21, 28). Однак тепер зрозуміло, що контроль транскрипції генів аутофагії також жорстко регулюється зростаючою кількістю факторів транскрипції, більшість з яких також відомі як регулятори генів, що беруть участь в інших клітинних шляхах, включаючи обмін речовин, реакцію на стрес і клітинний цикл (13, 15). Як і в інших аспектах аутофагії, такі механізми можуть бути в значній мірі залежними від клітинного типу та контексту, специфічність, яка може лежати в основі деяких суперечливих повідомлень у літературі. При AT при ожирінні особливо заслуговують на увагу кілька міркувань/попереджувальних приміток.