Валозин-вмісний білок, асоційований з кальцієм білок АТФази, в ендоплазматичному ретикулумі та

Анотація

Ендоплазматичний ретикулум (ER) та мітохондрія є ключовими органелами клітин ссавців і відіграють вирішальну роль у різноманітних біологічних функціях як у фізіологічних, так і в патологічних станах. Встановлено, що валозинвмісний білок (VCP), нещодавно ідентифікований кальцій-асоційований білок АТФази, бере участь як в ER, так і в мітохондріальній функції. Порушення VCP, спричинене структурними мутаціями або змінами експресії, сприяє розвитку різних захворювань через інтегруючий вплив на ER, мітохондрії та систему убиквітин-протеасома, перешкоджаючи деградації білка, субклітинній транслокації та гомеостазу кальцію. Таким чином, розуміння ролі та молекулярних механізмів VCP у цих органелах приносить нові уявлення про патогенез супутніх захворювань та веде до відкриття нових терапевтичних стратегій. У цьому огляді ми підсумували хід досліджень VCP з точки зору регуляції ER та мітохондріальної функції та її наслідків для супутніх захворювань, зосереджуючи увагу на ракових захворюваннях, серцевих захворюваннях та нейродегенеративних розладах.

1. Вступ

У цьому огляді ми підсумували новий прогрес, досягнутий у дослідженнях VCP, щодо його регулюючого впливу на функції ER та мітохондрій, а також його наслідки для різних захворювань, зосередившись на раку, серцевих захворюваннях та нейродегенеративних розладах.

2. Структура та розподіл VCP у клітинах ссавців

VCP належить до класу II типу ААА (АТФази, пов'язані з різною клітинною діяльністю) сімейства АТФаз [20]. Як показано на малюнку 1, VCP має чотири структурні домени, включаючи збережений N-кінцевий домен, два домени AAA ATPase (D1 і D2) та С-кінцевий хвіст. Домени D1 і D2 укладаються в один ряд і з'єднуються з коротким поліпептидним лінкером, тоді як N-кінцевий домен підключається до домену D1 іншим коротким лінкером. У клітинах ссавців VCP функціонує як гомогексамер [20]. Активна форма VCP - це комплекс подвійної кільцевої структури, де домени D1 і D2 розташовані один на одному.

атфази

Схема ізоформи ссавців доменів VCP та їх функція. VCP складається з одного домену прив'язки N-домену, двох доменів ATPase (домену D1 та D2 домену) та С-кінця. N-домени відповідають за розпізнавання та зв'язування субстрату. Домен D2 сприяє головній активності АТФази VCP, тоді як домен D1 відповідає за збірку гомогексамера VCP. N-домен і D1 домен з'єднані лінкером N-D1, а домени D1 і D2 пов'язані лінкером D1 – D2.

Хоча N-кінцевий домен VCP бере участь у розпізнаванні субстрату та взаємодії з іншими кофакторами, було показано, що С-кінцевий хвіст бере участь у локалізації ядер, взаємодіючи з іншими білками. Тим часом домен D2 здійснює основну активність АТФази, тоді як домен D1 в основному сприяє складанню гексамерів [20]. Повідомляється, що лінкери між доменами D1 і D2, а також термінальними доменами D1 і N є критично важливими для функцій VCP. Наприклад, лінкерна область між доменами D1 і D2 є важливою для активності D2 АТФази [21]. Цікаво, що більшість мутацій VCP, асоційованих із захворюваннями, виявляються в N-доменах та доменах АТФази [22], і було показано, що ці мутації у VCP погіршують функцію мітохондрій та гомеостаз білка [23,24]. Він також повідомив, що мутації в D1-N кінцевій лінкерній області VCP можуть викликати нейродегенеративні розлади у людей [25].

VCP є одним з найбільш широко виражених білків у людини, і його можна виявити в різних органах, таких як мозок, скелетні м’язи, серце, нирки, печінка, яєчники, яєчка та легені [26]. В клітинах ссавців виявлено, що VCP розподілений у різних субклітинних органелах, таких як цитоплазма, апарат Гольджі [27], ядерна оболонка [28], ER та мітохондрії [29]. Було показано, що VCP, АТФаза, бере участь у різноманітному наборі клітинних функцій, включаючи реплікацію ДНК, згортання та розкладання білка, систему убиквітин-протеасома (UPS), гомеостаз кальцію, ремоделювання хроматину та складання Гольджі та ядерних мембрани [30].

3. Регулювання VCP в ER та мітохондріальній функції у фізіологічному стані

Функція ER в нормальних умовах відповідає за регулювання згортання та синтезу білка, посттрансляційну модифікацію та підтримку трансакції різних трансмембранних білків. Було показано, що VCP, як убиквитин-селективний шаперон, відіграє важливу роль у підтримці цілісності ER шляхом взаємодії з лібізами убиквітину E3, такими як глікопротеїн 78 (gp78, також відомий як AMFR) та пов'язана з ERAD убигітин-білкова лігаза E3 HRD 1 (Hrd1) [31,32].