Визначення відповідної дози хіміотерапевтичного засобу
Скільки хіміотерапевтичного засобу слід вводити пацієнту?
Наскільки великою повинна бути доза?
Хворі на рак мають високий ризик розвитку токсичності лікарських засобів через низький терапевтичний індекс хіміопрепаратів (Miller, 2002). Визначення дози хіміопрепарата для будь-якого пацієнта є особливо складним завданням.
Як визначаються дози? Багато в чому методом спроб і помилок. Розмір дози - одне з питань, на які мають відповісти випробування на тваринах та клінічні випробування. Експерименти з дрібними тваринами визначають летальну дозу, яка, ймовірно, буде приблизно такою ж (з урахуванням розміру тіла), як летальна доза для людей. LD10 - це доза, яка вбиває 10 відсотків тварин (LD означає «летальна доза»). Перша доза, яка використовується в клінічних випробуваннях на людях, - це, як правило, 10 відсотків LD10. Реакція пацієнта вимірюється по мірі збільшення дозування, щоб скласти уявлення про те, якою високою дозою може бути дана людина до того, як побічні ефекти стануть нестерпними.
Як і будь-який наркотик, більші люди повинні отримувати більші дози, за інших рівних умов. Саме з цього починаються розрахунки дозування, і протягом десятиліть «площа поверхні тіла» пацієнта є важливим фактором при розрахунку доз.
Площа поверхні тіла (BSA) - це один із способів виміряти, наскільки велика людина. Площа поверхні тіла корелює з ємністю нирок і печінки, які є органами, що детоксикують і виводять отрути. Щоб визначити правильне дозування препарату з вузьким терапевтичним діапазоном, на поверхню тіла краще дивитись, ніж на вагу.
Дози хіміотерапевтичних препаратів, як правило, формулюються в теорії для мг/м2 площі поверхні тіла. Лікарі зазвичай не знають площі поверхні людини, але зріст і вагу легко виміряти, тому вони ними користуються. Типовий дорослий чоловік 70 кг може мати поверхню 19000 квадратних сантиметрів, тоді як доросла жінка 60 кг може мати поверхню 16000 квадратних сантиметрів.
Усі знали, що BSA має обмеження, але це було досить просто і базувалося на інтуїції, що BSA математично корелює з об’ємом крові і, отже, дещо пов’язане із швидкістю кліренсу. Клінічна значимість цього методу дозування була поставлена під сумнів близько десяти років тому; він нехтує іншими факторами, пов’язаними з пацієнтом, які можуть впливати на фармакокінетику та фармакодинаміку лікарських засобів, такі як функція печінки та швидкість клубочкової фільтрації. (Ранні прихильники BSA вважали, що швидкість видалення нирок приблизно пропорційна площі поверхні, і це виявилося неправдою.) Тому серед інших методів як альтернативи BSA пропонуються плоскі фіксовані методи дозування, ІМТ та дозування.
Краще розуміння фармакокінетики ліків (ФК) та фармакодинаміки (ФД) може допомогти, але онкологам доводиться працювати з тим, що вони мають. Пацієнти різняться у відповіді на препарат, навіть якщо пацієнти мають однаковий BSA і, отже, однакову дозу протиракового агента. Лікарі та вчені шукали кращого шляху - альтернативи, що враховували фактори, що впливають на вплив та очищення ліків, такі як функція печінки та нирок (Beumer, Chu, & Salamone, 2012).
Метод площі поверхні тіла та його обмеження
Такі міри, що стосуються розміру тіла, такі як площа поверхні тіла, зріст і вага, використовуються для розрахунку необхідних доз, оскільки вони теоретично є способом адаптації доз відповідно до розміру тіла та здатності очищати препарат.
Якби лікарі могли знати фармакокінетичні та фармакодинамічні дані для кожної комбінації препарату та пацієнта, було б просто розрахувати його ефективну дозу та уникнути ризику токсичності. Оскільки BSA не корелює з фармакокінетикою, вчені розробили інші методи. Плоска фіксована доза, діапазон доз, фенолотипізація, ідеальна маса тіла (IBW) та модифікована IBW - альтернативи, що враховують різні фізичні та фізіологічні фактори, що впливають на фармакокінетику.
BSA використовується для більшості цитотоксичних препаратів старого зразка, але при цілеспрямованій терапії ситуація відрізняється. Дози моноклональних антитіл частіше встановлюються вагою тіла пацієнта, тоді як фіксовані дози використовуються для багатьох пероральних хіміотерапевтичних препаратів.
Плоске дозування
Більшість препаратів, які прописують лікарі, вводяться як у фіксованих дозах. Найбільш поширеною варіацією є зменшення дози, коли пацієнти є дітьми. Ця система працює, оскільки більшість препаратів для інших хворих мають широкий терапевтичний індекс та меншу варіабельність фармакокінетичної варіабельності у пацієнтів, ніж онкологічні препарати. Деякі практики також вважають, що дотримання пацієнтом кращого, коли призначаються фіксовані дози, ніж, наприклад, прийом двох великих та однієї маленької таблетки на день (Felici, Verweij, & Sparreboom, 2002).
Ідея BSA полягала в тому, що елімінація препарату здійснювалася нирками та печінкою, а їх ємність масштабувалась відповідно до площі поверхні тіла. Отже, вважалося, здатність організму протистояти негативним наслідкам суворих хіміотерапевтичних препаратів буде масштабуватися з BSA. Ця система була започаткована понад 50 років тому. До 21 століття люди почали сумніватися в загальноприйнятій мудрості, і аналіз показав мало виправдання для BSA. Дослідження 2007 року заявило, що "використання BSA не зменшує міжіндивідуальних коливань у фармакокінетиці дорослих, і, отже, відсутні логічні обгрунтування для подальшого використання цього засобу у дозуванні дорослих". У багатьох випадках фіксоване дозування не створює суттєвих відмінностей у концентраціях в крові від однієї людини до іншої. Однак це не означає, що це оптимально.
Дозування
В смуга дозування, пацієнти класифікуються відповідно до їх BSA на заздалегідь визначені діапазони: "смуги BSA". Фіксована доза дається пацієнтам у кожному діапазоні. Смугасті дози означають, скільки хіміопрепарату вводиться в окремі флакони, які зберігаються в лікарнях та клініках, а в деяких випадках надаються окремим пацієнтам для домашнього догляду.
