Втрата PDZK1 спричиняє оклюзію коронарних артерій та інфаркт міокарда при дієті Пайгена

Афілійований відділ біології Массачусетського технологічного інституту, Кембридж, Массачусетс, Сполучені Штати Америки

Афілійований відділ патології та Центр досліджень судинної біології, Медичний центр Бет Ізраїль-Діаконеса та Гарвардська медична школа, Бостон, штат Массачусетс, Сполучені Штати Америки

Афілійований відділ патології та Центр досліджень судинної біології, Медичний центр Бет Ізраїль-Діаконесс і Гарвардська медична школа, Бостон, штат Массачусетс, Сполучені Штати Америки

Айсе Єсілалтай,
Кетлін Деніелс,
Рінку Пал,
Монті Крігер,
Олів’є Кохер

Цифри

Анотація

Передумови

PDZK1 - це чотири PDZ-домени, що містять білок, який зв'язується з карбоксильним кінцем рецептора ЛПВЩ, рецептором поглинача класу B типу I (SR-BI), і регулює його експресію, локалізацію та функцію тканин-специфічним чином. Миші з нокаутом PDZK1 (KO) характеризуються помітним зниженням експресії білка SR-BI (~ 95%) у печінці (меншим або відсутнім зниженням в інших органах) із супутнім збільшенням холестерину в плазмі в 1,7 рази. Показано, що PDZK1 є атерозахисним, використовуючи мишачий аполіпопротеїн Е (апоЕ) KO з атеросклерозом з високим вмістом жиру/високого холестерину (‘західний’), що, мабуть, пов’язаний із сприянням зворотному транспорту холестерину через SR-BI.

Основні висновки

Тут ми дослідили наслідки дефіциту PDZK1 у мишей apoE KO, яких протягом трьох місяців годували атерогенною дієтою «Paigen». Порівняно з apoE KO, миші PDZK1/apoE з подвійним KO (dKO) демонстрували збільшення ліпідів у плазмі крові (33% загального холестерину; 49% збільшення нестерифікованого холестерину; і 36% збільшення фосфоліпідів) та 26% збільшення уражень кореня аорти. Порівняно з apoE KO, миші dKO виявляли значну оклюзійну ішемічну хворобу: на 375% збільшилися важкі оклюзії. Інфаркти міокарда, не спостерігалися у мишей apoE KO (хоча іноді відзначався мінімальний фіброз), спостерігались у 7 з 8 мишей dKO, що призводило до збільшення в 12 разів більшої площі фіброзу в серцевому м’язі dKO.

Висновки

Ці результати показують, що миші PDZK1/apoE dKO, що харчуються дієтою Пайгена, представляють нову тваринну модель, корисну для вивчення ішемічної хвороби серця, і припускають, що PDZK1 може представляти цінну мішень для терапевтичного втручання.

Цитування: Yesilaltay A, Daniels K, Pal R, Krieger M, Kocher O (2009) Втрата PDZK1 спричиняє оклюзію коронарних артерій та інфаркт міокарда у дефіцитних мишей аполіпопротеїну Е, котрі підтримують дієту Пейгена. PLoS ONE 4 (12): e8103. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008103

Редактор: Аннароса Лері, Гарвардська медична школа, Сполучені Штати Америки

Отримано: 19 серпня 2009 р .; Прийнято: 5 листопада 2009 р .; Опубліковано: 1 грудня 2009 р

Фінансування: За підтримки грантів Національних інститутів охорони здоров’я HL-52212 та HL66105 (MK), HL077780 (OK). Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Гіперхолестеринемія визнана одним з найважливіших факторів схильності до розвитку оклюзійного атеросклерозу коронарних артерій та інфаркту міокарда [1]. За типових експериментальних умов ні у рецепторів ЛПНЩ, ні у мишей апоЕ КО не спостерігається стійкої оклюзійної ішемічної хвороби серця, пов'язаної з інфарктом міокарда, порушенням функції серця та смертю протягом перших шести місяців життя (див., Наприклад, [2]). Через 8 місяців (дієта чау) [3] або 5 місяців (західна дієта) [4] у мишей apoE KO розвиваються атеросклеротичні ураження в проксимальних сегментах коронарних артерій, що, ймовірно, є наслідком розширення уражень, що присутні в корені аорти [ 4]. Випадковий фіброз міокарда спостерігався у 10-місячних мишей апоЕ KO [4]. На відміну від них, у цих мишей є міцний корінь аорти та атеросклероз аорти, і вони зазвичай використовуються як модель атеросклерозу людини [5], [6], [7].

Ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) та його рецептори, поглиначі рецепторів класу В типу I (SR-BI), були описані як атеропротективні [8], [9], [10], [11], [12]. Вони беруть участь у транспорті холестерину з периферичних тканин (наприклад, атероматозних бляшок) до печінки та подальшій екскреції в жовч, процес, який називається зворотним транспортом холестерину [13], [14], [15]. SR-BI - це протеїн, пов'язаний з мембраною 509, переважно експресується в печінці та стероїдогенних органах, а також в ентероцитах тонкої кишки, макрофагах та ендотеліальних клітинах [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21].

Кілька експериментальних моделей показали, що надмірна експресія SR-BI у мишачій печінці зменшує ступінь атеросклерозу, хоча і знижує концентрацію холестерину ЛПВЩ у плазмі [22], [23], [24], [25]. Часткова або повна втрата SR-BI збільшує атеросклероз на кількох моделях мишей [12], [26], [27], [28].

Миші з дефіцитом як SR-BI, так і аполіпопротеїну E (миші з подвійним нокаутом SR-BI/apoE (dKO)), які харчувались нормальною дієтою чау, не тільки демонструють різко посилену гіперхолестеринемію та прискорений атеросклероз кореня аорти [12], але також демонструють швидкий оклюзійний коронарний коронарний атеросклероз артерій, інфаркт міокарда та передчасна смерть (середній вік смерті ∼6 тижнів) [11]. Таким чином, миші SR-BI/apoE dKO забезпечують дуже швидку модель маленьких тварин, що імітує багато основних особливостей ішемічної хвороби серця людини [2], [11], [29].

PDZK1 є білком з чотирьох доменів PDZ, який зв'язується та регулює експресію SR-BI специфічно для тканини [30], [31], [32], [33]. Втрата PDZK1 у мишей PDZK1 KO супроводжується зменшенням рівня SR-BI в печінці на 95% та супутнім збільшенням загального рівня холестерину в плазмі крові в 1,7 раза. Однак втрата PDZK1 не впливає на експресію SR-BI у стероїдогенних тканинах [32] або макрофагах [21]. Ці результати привели до висновку, що PDZK1 є тканиноспецифічним адаптерним білком для SR-BI і приєднується до ARH (аутосомно-рецесивний ген гіперхолестеринемії) до нового класу тканиноспецифічних адаптерних білків для ліпопротеїнових рецепторів. ARH є адаптером для рецептора ЛПНЩ [34], який регулює цей рецептор тканинним способом.