Жирова тканина і довге життя

Анотація

Вступ

Молекулярні механізми того, як жирова тканина може бути пов’язана з довголіттям, до кінця не вивчені. Зменшення зберігання тригліцеридів у жировій тканині та малий розмір жирових клітин пов’язані із збільшенням тривалості життя і можуть бути спричинені обмеженням калорій. Обмеження калорій спричиняє різноманітні біологічні ефекти, включаючи затримку росту та розвитку, а також зниження родючості [11]. Однак головним фактором ефекту обмеження калорій на продовження життя, здається, є зменшення жирової тканини [5]. Накопичення жирової тканини пов’язане з віковим зниженням чутливості до інсуліну, що згодом призводить до розвитку ожиріння, діабету, гіпертонії та атеросклерозу. У людини ці захворювання сильно впливають на захворюваність та смертність, особливо серед людей похилого віку [12]. Калорійне обмеження та зменшення маси жирових відкладень притупляють статеве дозрівання та фертильність, що дозволяє тривалий час виживати завдяки енергозбереженню та зворотно зменшує вікову знижену чутливість до інсуліну [5, 13]. Крім того, збільшена жирова маса може сприяти розвитку інсулінорезистентності в процесі старіння через зміни у виробництві жирових гормонів та збільшення вивільнення вільних жирних кислот в результаті ліполізу в жировій тканині.

тканина

Дослідження за останні кілька років виявили центральну роль шляху інсулін/IGF-1 у модуляції жирової маси та контролі старіння та тривалості життя у різних організмів від безхребетних до людини. Сигналізація про інсулін та IGF-1 відіграє важливу роль у контролі розвитку та метаболізму, включаючи зниження регуляції антиоксидантних ферментів та зменшення накопичення жиру та глікогену. Отже, знижена активність сигнальних шляхів інсуліну/IGF-1 може продовжити тривалість життя, імітуючи обмеження калорій.

Зниження сигналізації про інсулін/IGF-1 як потенційний зв’язок між худорлявістю та довголіттям

Старіння та довголіття можуть контролюватися генетично-гормональною системою, яка, можливо, походить від ранніх загальних предків [14]. Одним із еволюційно найкраще збережених шляхів, який був причетний до старіння, є гормон росту (GH)/IGF-1 та інсуліновий сигнал [3]. Нижні види є джерелом більшості наших сучасних знань про роль сигналізації інсуліну/IGF-1 у модулюванні тривалості життя. Хоча дріжджі не мають сигнального шляху інсуліну, вони, мабуть, мають попередники таких шляхів, які функціонують у сигнальному каскаді глюкози/поживних речовин. Скринінг довгоживучих мутантів дріжджів S. cerevisiae виявив, що мутації в генах, що кодують попередники таких сигнальних молекул, можуть продовжити тривалість життя неділиться клітин до трьох разів [15].

Сигналізація про інсулін/IGF-1 у моделях безхребетних тварин

За останні кілька років кілька досліджень дали докази участі сигнального шляху інсулін/IGF-1 у контролі та регулюванні старіння та довголіття на різних генетично модифікованих моделях тварин.

Caenorhabditis elegans

Потужною генетичною моделлю у пошуку генів, що контролюють тривалість життя, є хробак C. elegans через його невеликі розміри, відносно короткий термін життя, швидке розмноження та добре охарактеризовану генетику [4]. Сигнальний шлях інсуліну складається з молекул, кодованих генами daf-2 (гомолог рецептора інсулін/IGF-1) [19, 20], ins-7 (1 із щонайменше 37 інсуліноподібних лігандів), вік-1 ( подібно до каталітичної субодиниці P1 3-кінази ссавців [21], akt-2 (гомолог Akt/PKB), daf-16 (гомолог сімейства форкхедних факторів транскрипції) [22] та daf-18 (PTEN гомолог) [розглянуто в 3, 4]. Мутації цих генів призвели до збільшення тривалості життя на 50% і більше, і тому виявили важливість передачі сигналу інсулін/IGF-1 як центрального регулятора тривалості життя у C. elegans [19, 20].

Drosophila melanogaster

Основний прогрес генетики у дослідженнях старіння був досягнутий завдяки відбору довголітніх ліній D. melanogaster. Лінії плодових мух, які були обрані для тривалого довголіття, характеризуються стійкістю до нагрівання та висихання, посиленим зберіганням ліпідів та глікогену, підвищеною ефективністю використання поживних речовин та більшою метаболічною здатністю. Таким чином, довгоживучі лінії дрозофіли мають багато фенотипових характеристик, описаних у дріжджів та C. elegans із тривалим терміном життя [3, 4]. Мутації в генах, гомологічних сигнальному шляху інсуліну/рецептора IGF-1 ссавців, можуть збільшити тривалість життя D. melanogaster [23-25]. Було показано, що мутація гомолога субстрату рецептора інсуліну «чико» може продовжити тривалість життя у плодових мух [23]. Більше того, мутація гена інсуліноподібних рецепторів дрозофіли (InR), гомологічного рецепторам інсуліну та IGF-1 ссавців, значно продовжує тривалість життя у мух [25]. У сукупності ці висновки свідчать про те, що у D. melanogaster модифікація інсуліноподібного сигнального каскаду відіграє значну роль у контролі тривалості життя та старіння.

Більше того, нещодавно було показано, що активація dFOXO у жировому тілі дорослої дрозофіли, муховому еквіваленті печінки ссавців та білої жирової тканини, збільшила тривалість життя та зменшила плодючість самки мух на 20–50%. Ніякого ефекту надмірної експресії dFOXO у чоловічих мух не повідомлялося [26]. Експресія dFOXO, гомолога FOXO ссавців, під час раннього розвитку личинок спричиняє гальмування росту личинок, зміни в поведінці годування та може призвести до дорослих, які зменшуються в розмірі через зменшення розміру клітини та кількості клітин. Ці опосередковані dFOXO зміни подібні до ефектів голодування у дріжджах та глистах, що свідчить про роль dFOXO у відповіді на харчові зміни. У сукупності ці висновки дозволяють припустити, що у D. melanogaster як зменшення маси жирової тканини, так і модифікація інсуліноподібного сигнального каскаду відіграють значну роль у контролі тривалості життя та старіння.