2018 Нобелівська премія з фізіології та медицини Ракова терапія, що стримує гальмування імунітету
Терапія раку: гальмування гальмування імунної системи
Сьогодні Нобелівська асамблея в Інституті Каролінської вирішила присудити Нобелівську премію з фізіології та медицини 2018 року Джеймсу П. Еллісону та Тасуку Хонджо за відкриття терапії раку шляхом гальмування негативної імунної регуляції.
Рак щороку вбиває мільйони людей і є однією з найбільших проблем зі здоров’ям людства. Стимулюючи властивість нашої імунної системи атакувати пухлинні клітини, цьогорічні Нобелівські лауреати встановили абсолютно новий принцип терапії раку.
Джеймс П. Еллісон вивчав відомий білок, який функціонує як гальмо імунної системи. Він усвідомив потенціал вивільнення гальма і тим самим вивільнення наших імунних клітин для атаки пухлин. Потім він розробив цю концепцію в абсолютно новий підхід до лікування пацієнтів.
Паралельно Тасуку Хонджо виявив білок на імунних клітинах і, після ретельного вивчення його функції, зрештою виявив, що він також діє як гальмо, але з іншим механізмом дії. Терапії, засновані на його відкритті, виявились надзвичайно ефективними в боротьбі з раком.
Елісон та Хонджо показали, як різні стратегії гальмування імунної системи можуть бути використані при лікуванні раку. Основні відкриття двох лауреатів є знаковими в нашій боротьбі з раком.
Чи може наш імунний захист бути залучений для лікування раку?
Рак включає безліч різних захворювань, що характеризуються неконтрольованим розмноженням аномальних клітин, здатних поширюватися на здорові органи та тканини. Для лікування раку доступний ряд терапевтичних підходів, включаючи хірургічні, променеві та інші стратегії, деякі з яких були попередньо нагороджені Нобелівською премією. Сюди входять методи гормонального лікування раку передміхурової залози (Huggins, 1966), хіміотерапії (Elion та Hitchins, 1988) та трансплантації кісткового мозку при лейкемії (Thomas 1990). Однак запущений рак залишається надзвичайно важким для лікування, і нові терапевтичні стратегії вкрай необхідні.
В кінці 19 століття і на початку 20 століття з'явилася концепція, що активація імунної системи може бути стратегією для атаки пухлинних клітин. Були зроблені спроби заразити пацієнтів бактеріями для активації захисту. Ці зусилля мали лише помірний ефект, але варіант цієї стратегії сьогодні використовується при лікуванні раку сечового міхура. Було зрозуміло, що потрібно більше знань. Багато вчених займалися інтенсивними фундаментальними дослідженнями та розкрили фундаментальні механізми регулювання імунітету, а також показали, як імунна система може розпізнавати ракові клітини. Незважаючи на значний науковий прогрес, спроби розробити узагальнюючі нові стратегії проти раку виявились важкими.
Прискорювачі та гальма в нашій імунній системі
Фундаментальною властивістю нашої імунної системи є здатність розрізняти "я" від "не-я", щоб вторгнення бактерій, вірусів та інших небезпек можна було атакувати та усунути. Т-клітини, різновид білих кров'яних клітин, є ключовими гравцями в цьому захисті. Було показано, що у Т-клітин є рецептори, які зв’язуються із структурами, визнаними як не-я, і така взаємодія стимулює імунну систему до захисту. Але додаткові білки, що діють як прискорювачі Т-клітин, також необхідні для того, щоб викликати повноцінну імунну відповідь (див. Рисунок). Багато вчених сприяли цьому важливому базовому дослідженню та визначили інші білки, які функціонують як гальма на Т-клітинах, перешкоджаючи імунній активації. Цей хитромудрий баланс між прискорювачами та гальмами важливий для жорсткого контролю. Це забезпечує достатню участь імунної системи в атаці на чужорідні мікроорганізми, уникаючи надмірної активації, яка може призвести до аутоімунного руйнування здорових клітин і тканин.
Новий принцип імунної терапії
Відкриття PD-1 та його значення для терапії раку
У 1992 році, за кілька років до відкриття Елісона, Тасуку Хонджо відкрив PD-1, ще один білок, що експресується на поверхні Т-клітин. Вирішивши розгадати її роль, він прискіпливо дослідив її функцію в серії елегантних експериментів, що проводились протягом багатьох років у його лабораторії в Університеті Кіото. Результати показали, що PD-1, подібно до CTLA-4, функціонує як Т-клітинне гальмо, але працює за іншим механізмом (див. Малюнок). В експериментах на тваринах блокада PD-1 також виявилася перспективною стратегією боротьби з раком, як продемонстрували Хонджо та інші групи. Це відкрило шлях до використання PD-1 як мішені при лікуванні пацієнтів. Клінічний розвиток розпочався, і в 2012 році ключове дослідження продемонструвало чітку ефективність лікування пацієнтів з різними типами раку. Результати були драматичними, що призвело до довготривалої ремісії та можливого лікування у кількох пацієнтів з метастатичним раком, стан, який раніше вважався по суті невиліковним.