60 років метформіну використовують погляд на минуле та погляд у майбутнє SpringerLink
Цього року відзначається 60-річчя першого клінічного застосування метформіну при цукровому діабеті. З невеликих початків (і незважаючи на дещо картату історію), метформін в даний час рекомендується як пероральний засіб, що знижує рівень глюкози, у більшості, якщо не у всіх клінічних рекомендаціях щодо лікування діабету 2 типу. Можливо, як відображення цього, у Великобританії метформін був призначений 83,6% хворим на цукровий діабет 2 типу у Великобританії в 2013 році [1]. Тим часом у США метформін був восьмим найбільш часто виписуваним лікарським засобом з 2008 по 2012 рік [2], кількість рецептів зросла з 51,6 мільйона в 2008 році до 61,6 мільйона в 2012 році. Метформін і гліклазид - це єдині два пероральні препарати, що знижують рівень глюкози. агенти, що входять до Типового списку основних лікарських засобів ВООЗ [3]. Як цей препарат досяг такої керівної позиції і чи є таке широке застосування виправданим?
Якщо фармакологічна терапія дійсно потрібна на додаток до заходів щодо способу життя, фахівці з діабету та люди з діабетом 2 типу хочуть ліків, які ефективно знижують рівень глюкози в крові, які легко приймати, бажано дозувати один раз на день, не мають короткострокових або довготривалих побічні ефекти, не несе ризику гіпоглікемії, не призводить до збільшення ваги і є доступним у всьому світі. Крім того, ідеальний препарат буде розглядати основну патофізіологію діабету 2 типу та матиме додаткову цінність з точки зору зменшення неглікемічних факторів ризику та частоти мікро- та макросудинних ускладнень діабету. Як метформін відповідає цим вимогам?
А як щодо метформіну та маси тіла? Клініцисти часто наголошують на наслідках втрати ваги метформіну, але систематичний огляд та мета-аналіз плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень свідчить про те, що середня втрата ваги метформіну становить 1,1 кг [9]. Метформін має явну перевагу над сульфонілсечовинами, що призводить до збільшення ваги на 2–3 кг. Однак, у порівнянні з ефектами зниження глюкози та зменшення ваги аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) та інгібіторів котранспортера 2 натрію-глюкози (SGLT2), метформін, здається, не забезпечує ніякої додаткової переваги у вазі [10].
Отже, в цілому, у метформіну ми маємо перевірені та надійні ліки, які відповідають деяким нашим критеріям хорошого ліки від діабету, принаймні скромно. Це особливо так у порівнянні з іншим класом добре відомих знижувачів рівня глюкози - сульфонілсечовинами. Однак чи вдасться новішим класам знижувачів глюкози знищити метформін з його високого п’єдесталу? В даний час ці препарати набагато дорожчі, ніж метформін, і їх довготривала безпека ще не зрозуміла, тому їх, як правило, рекомендують як засоби другого або третього ряду для лікування діабету 2 типу. Однак існує ймовірність того, що в міру накопичення даних та клінічного досвіду вони витіснять метформін і стануть терапією першої лінії, принаймні для деяких осіб з діабетом 2 типу.
Центральна роль метформіну в управлінні діабетом 2 типу тим більше чудова, що навіть після 60 років ми все ще не до кінця розуміємо його механізм дії. Те, що він інгібує печінковий глюконеогенез, мабуть, не викликає сумнівів, але як саме він це робить, незрозуміло. Чи важливіші інші дії на шлунково-кишковий тракт і, можливо, навіть вісь кишечник-мозок-печінка, гостро обговорюються [11]. Крім того, відсутні докази того, що метформін насправді змінює основний процес захворювання на діабет. В основному на підставі рандомізованого дослідження Великобританії з проспективним діабетом (UKPDS) та відкритих результатів подальшого спостереження, ми вважаємо, що метформін зменшує частоту макросудинних захворювань принаймні у людей із ожирінням [12, 13], але не впевнені, чи це суто знижуючий глюкозу ефект або чи має метформін інші плеоморфні ефекти. Щодо аналогів GLP-1 та інгібіторів SGLT2 є попередні докази користі для серцево-судинної системи для окремих препаратів кожного класу [14,15,16]. Очікується більше даних від інших агентів обох класів.
Метформін не є винятком із сучасної моди щодо заміни старих препаратів для нових застосувань. Він широко застосовується для лікування синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), але чи виправдане це використання? Далі, після визнання того, що ризик деяких видів раку збільшується при цукровому діабеті 2 типу, увага звернулася на вплив засобів, що знижують рівень глюкози на рак. Спостережні дослідження показали, що смертність від раку була нижчою у осіб, яким призначали метформін, порівняно з тими, хто приймав інсулін або сульфонілсечовини [17]. Незважаючи на кілька мета-аналізів, що свідчать про протилежне (що метформін не знижує ризик раку та смертності [18, 19]), зараз багато зусиль приділяється дослідженням in vitro та in vivo, що вивчають потенційні механізми дії та біологічний вплив цього препарату на профілактика та лікування раку. Метформін також все частіше рекламується як ліки проти старіння [20]. Скільки речовини в цьому ажіотажі?
З нагоди цієї 60-ї річниці першого клінічного застосування метформіну при цукровому діабеті, Діабетологія замовив серію статей щодо багатьох із цих суперечливих та нових аспектів метформіну. Окрім критичного огляду поточних доказів, нашим авторам було запропоновано зазирнути у майбутнє та припустити, куди може призвести нас подорож метформіну.
Наша серія розпочинається введенням препарату Кліффордом Бейлі [21], який окреслює його трав'яну історію, простежуючи його до Galega officinalis, який вперше був призначений для лікування симптомів, пов’язаних з діабетом, у 1772 році. Бейлі описує, що лише в 1957 році лікар на ім’я Жан Стерн знову пробудив інтерес до метформіну. Він відмітив той факт, що флумамін (метформін гідрохлорид) зміг знизити рівень глюкози в крові у хворих на грип (у яких цей препарат використовувався як протигрипозний засіб). Займаючись дослідженням фармакодинаміки сполук на основі гуанідину, Стерне "перевів потенціал метформіну, що знижує рівень глюкози в крові, у терапевтичну реальність". Мотивовані цими висновками, дослідження між 1960 і 1980 рр. Підтвердили ефективність цього препарату для зниження рівня глюкози в крові, мало доказів серйозних наслідків для безпеки, в результаті чого цей препарат врешті-решт був позначений як "оптимальна" терапія при цукровому діабеті 2 типу.
Незважаючи на те, що метформін посідає перше місце в ієрархії знижувачів глюкози, залишається багато питань щодо механізмів дії метформіну. Широко повідомляється про вплив метформіну на печінку, що зменшує печінковий глюконеогенез та покращує чутливість до інсуліну. У своєму огляді Рена та його колеги [22] обговорюють вплив метформіну на функцію мітохондрій та активність AMPK у печінці, а також ефекти, незалежні від AMPK. Крім того, автори висвітлюють нещодавно встановлену критичну роль кишечника в дії метформіну, при цьому метформін змінює метаболізм глюкози в кишечнику, пригнічуючи вироблення печінкової глюкози через перехресні перешкоди печінка-кишка – мозок і змінюючи мікробіом кишечника.
Санчес-Рангель та Інцуккі [23] звертаються до ієрархічного місця метформіну в клінічній терапії. Вони представляють дані, що вказують на ефективність метформіну для зниження рівня глюкози при цукровому діабеті 2 типу, як монотерапії, так і в поєднанні з іншими препаратами. У цій когорті препарат, здається, не підвищує ризик гіпоглікемії і є нейтральним за вагою, маючи при цьому потенційну серцево-судинну користь. Автори не ігнорують побічні ефекти, пов'язані з цим препаратом, обговорюючи клінічні підходи, вжиті для уникнення побічних ефектів. Нарешті, вони визнають, що, хоча багато випробувань на наркотики проводились на фоні терапії метформіном, деякі нові методи терапії не тестувались головно проти голови проти метформіну. Тому вони ставлять під сумнів, як цей бігуанід буде справлятися з новими майбутніми знижувачами глюкози при лікуванні діабету 2 типу.