Бутират та пропіонат захищають від ожиріння, спричиненого дієтою, та регулюють гормони кишечника за допомогою безкоштовних
Хуа В. Лінь
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Андреа Фрассетто
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Едвард Дж. Ковалік-молодший
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Андреа Р. Навроцький
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Мофей М. Лу
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Дженніфер Р. Косінський
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Джеймс А. Губерт
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Дафна Сето
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Сяоруї Яо
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Гейл Форест
1 Діабет та фармакологія In vivo, дослідницькі лабораторії Merck, Рахуей, Нью-Джерсі, Сполучені Штати Америки,
Дональд Дж. Марш
2 Оцінка безпеки, дослідницькі лабораторії Merck, Вест-Пойнт, Пенсільванія, Сполучені Штати Америки,
Задумав та спроектував експерименти: HVL AF ARN DJM. Виконував експерименти: HVL AF EJK ARN MML JRK JAH DS XY. Проаналізовано дані: HVL AF EJK DS XY GF. Написав папір: HVL DJM.
Анотація
Вступ
Коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA) виробляються мікробіотою в товстій кишці та дистальному відділі тонкої кишки із стійкого крохмалю, харчових волокон та інших малозасвоюваних полісахаридів у процесі бродіння [1]. Ацетат, пропіонат та бутират є переважаючими SCFA у просвіті кишечника у людей та гризунів і присутні на високих рівнях mM [2]. Отримавши SCFA, вони легко поглинаються колоноцитами. Бутират значною мірою використовується епітелієм товстої кишки як джерело енергії, а пропіонат - переважно у печінці, тоді як значна кількість ацетату надходить у системний кровообіг і досягає периферичних тканин. Окрім того, що SCFA діють як джерела енергії, вони також є сигнальними молекулами. Рецептори, зв’язані з G білками Рецептори вільних жирних кислот 2 (FFAR2, GPR43) та FFAR3 (GPR41) були визначені як ендогенні рецептори для SCFA. Ацетат переважно активує FFAR2 in vitro; пропіонат виявляє подібний агонізм на FFAR2 та FFAR3; а бутират переважно активує FFAR3 [3], [4].
У цьому дослідженні ми вивчаємо вплив SCFA на масу тіла, метаболізм глюкози та гормони кишечника у мишей дикого типу та нокауту Ffar3. Ми показуємо, що бутират та пропіонат пригнічують прийом їжі, захищають від індукованого дієтою збільшення жиру та непереносимості глюкози та стимулюють секрецію кишкового гормону переважно за допомогою механізмів, незалежних від FFAR3. Ми також показуємо, що FFAR3 не потрібен для нормальної маси тіла та гомеостазу глюкози.
Результати
SCFA пригнічують ожиріння, спричинене дієтою, за допомогою чітких механізмів
Тримісячних нежирних мишей C57BL/6N переводили на HFD, що містить солі натрію, що відповідають молярності, бутират (5% мас.), Пропіонат (4,3%) та ацетат (3,7%) протягом чотирьох тижнів. (А) Масу тіла вимірювали щотижня, а сукупний приріст ваги за чотири тижні виражали у відсотках від початкової маси тіла. (B) Пероральний тест на толерантність до глюкози проводили у мишей, що голодували протягом ночі, через чотири тижні після зміни дієти. Показані рівні глюкози в крові та загальна площа глюкози під кривою (AUC). (C, D) Рівень інсуліну та лептину у плазмі крові визначали у мишей, що голодували протягом ночі, через чотири тижні після зміни дієти. Дані є середніми ± SEM. N = 8. * P Малюнок 3A-C), а рівні обох гормонів нормалізувались до вихідного рівня через шістдесят хвилин після введення дози (дані не наведені). PYY також продемонстрував помірне збільшення через десять хвилин після перорального введення бутирату (Рисунок 3D). Ці зміни були пов'язані з підвищеним вмістом інсуліну та аміліну в плазмі крові (малюнок 3E, F) у мишей, які отримували бутират, що узгоджується зі стимуляцією β-клітин підшлункової залози інкретинами. Пропіонат натрію значно підвищував GIP, інсулін та амілін, але не GLP-1 або PYY. Домішка SCFA, що імітує ендогенні пропорції, присутні в товстій кишці (ацетат 260 мкг, пропіонат 80 мкг і бутират 60 мкг), також спричинила незначне збільшення GIP. На відміну від цього, жоден з досліджених гормонів не зазнав суттєвих змін ацетатом натрію, дозованим або в дозі 400 мг/кг (рисунок 3), або 300 мг/кг (молярність відповідає виклику бутирату натрію, дані не наведені). Крім того, середньоланцюгова жирна кислота октанова кислота (ОА) та довголанцюгова жирна кислота α-ліноленова кислота (ЛА) також не виявили значного ефекту. Варто зазначити, що порядок ранжування бутирату> пропіонату> ацетату при стимуляції анорексигенних пептидів GLP-1, PYY та аміліну узгоджується з їх впливом на інгібування прийому їжі, причому бутират є найбільш потужним (Малюнок 2А).
(AF) Тримісячні нежирні миші C57BL/6N голодували протягом ночі і дозували перорально фізіологічним розчином, бутиратом натрію, пропіонатом натрію, ацетатом натрію, домішкою SCFA (65% ацетату натрію, 20% пропіонату натрію, 15% бутирата натрію), октанова кислота (OA) або α-ліноленова кислота (LA), все при 400 мг/кг маси тіла. Рівні загального GLP-1, активного GLP-1, GIP, PYY, інсуліну та аміліну в плазмі вимірювали через 10 хвилин після введення. CV% внутрішньо аналізу був нижче 8,9% для всіх імуноаналізів. Дані є середніми ± SEM. N = 8. * P Малюнок 4A). Потім мишей переводили на HFD з добавкою бутирату та пропіонату протягом восьми днів. Як бутират, так і пропіонат пригнічували набір ваги та споживання їжі у нокаутах Ffar3 в тій же мірі, що і у мишей дикого типу (Малюнок 4B-D). Цікаво, що хоча нокаути Ffar3 на контрольному HFD не показали різниці у масі тіла порівняно з однолітками дикого типу, вони продемонстрували помірне збільшення споживання їжі на 9% (малюнок 4E), що узгоджується зі зниженою ефективністю збору енергії з дієти, про яку повідомляється в окремому нокауті Ffar3 рядок [11].