Чорна малина в клінічних випробуваннях проти раку Минуле, сьогодення та майбутнє

Лора А. Кресті

кафедра медицини, відділення гематології та онкології, Медичний коледж штату Вісконсин, Мілуокі, штат Вісконсин, США

Сьюзен Р.Малері

b Відділ патології та рентгенології щелепно-лицевої патології, Стоматологічний коледж, Університет штату Огайо, Коламбус, штат Огайо, США

Гері Д. Стоунер

Анотація

ПІДСУМОК

Чорна малина (BRB) інгібує широкий спектр ракових захворювань на доклінічних моделях, включаючи моделі in vivo порожнини рота, стравоходу, товстої кишки, молочної залози та шкіри. Багатообіцяючі доклінічні результати призвели до клінічних оцінок хворих на рак або пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку раку.

МЕТА

Підвести підсумок клінічних досліджень, спрямованих на рак або передракові ураження, за допомогою BRB та обговорити подальші напрямки.

МЕТОДИ

До 1 грудня 2015 року було проведено ретельний пошук літератури для виявлення всіх опублікованих досліджень, що оцінюють BRB у клінічних випробуваннях, орієнтованих на рак.

РЕЗУЛЬТАТИ

Дослідження, що вивчають БРБ у клінічних умовах, повідомляють про позитивний вплив на передпухлинні ураження або рак порожнини рота, стравоходу та товстої кишки. Лікування BRB призвело до: гістологічної регресії внутрішньоепітеліальної неоплазії через рот, пов’язаної з поліпшенням гістологічного ступеня та суттєво зменшила втрату гетерозиготності в локусах генів супресорів пухлини, модульованих генах, пов’язаних з переробкою РНК та рециркуляцією фактора росту; у товстій кишці BRB пригнічував прогресування поліпів, пов’язану з FAP, деметильовані гени-супресори пухлини та покращував профілі цитокінів у плазмі; у пацієнтів Барретта споживання BRB збільшувало рівень тканин GST-pi та знижувало 8-ізопростан, маркер перекисного окислення ліпідів/окисного стресу.

ВИСНОВКИ

Точна доза, тривалість та оптимальний режим доставки BRB для гальмування раку залишаються повністю з’ясованими. Загальні теми досліджень підтверджують, що BRB є антипроліферативними, протизапальними, зменшує окислювальний стрес і відновлює супресивну активність до пухлини. Подальші напрямки включені до розділу висновків.

1. Вступ

2. Матеріали та методи

Був проведений ретельний бібліографічний пошук за допомогою PubMed до 1 грудня 2015 р. Для виявлення всіх опублікованих клінічних втручань із використанням чорної малини для націлювання на рак або передзлоякісні ураження. Пошук ключових слів включав чорну малину, чорну малину, рак, недозлоякісні захворювання, передозлоякісність та клінічні випробування в поєднанні для забезпечення ідентифікації всіх завершених опублікованих досліджень. Клінічне дослідження за допомогою BRB було завершено з урахуванням раку або передзлоякісності порожнини рота, стравоходу та товстої кишки [17–25] і буде розглянуто в цьому документі. Інформація про окремі клінічні випробування повідомляється або посилається на неї у розділі, що підсумовує кожне дослідження.

3. Результати

3.1. Пілотне дослідження гелю BRB у пацієнтів з оральним передмалігнізацією

Подальші подальші дослідження були проведені в тій самій когорті, з 3 додатковими випадками та розширеними результатами, включаючи фактор росту, провоспалювальні та індукуючі ангіогенез ферменти (VEGF, COX-2, iNOS), профілі експресії генів та щільність мікросудин (MVD). Результати показали, що гель BRB для місцевого застосування пригнічує гени, пов’язані з переробкою РНК, переробкою фактора росту та інгібуванням апоптозу [18]. Крім того, рівні COX-2 значно зменшувались після лікування BRB [18]. Лікування BRB зменшило MVD, як виміряно CD34, у 63,6% пацієнтів; тоді як рівень MVD збільшився у решти пацієнтів [18]. Ці результати підтверджують, що гель BRB позитивно впливає на гістологічну регресію, зменшує LOH, маркери запалення та MVD; однак, схоже, існує субпопуляція пацієнтів, яка є більш чуйною у порівнянні з іншими пацієнтами [18].

3.2. Плацебо-контрольоване дослідження гелю BRB у пацієнтів із пероральним передмалігнізацією

Потрібні додаткові дослідження, щоб поліпшити наше розуміння абсорбції, метаболізму та біоактивності BRB та їх складових поліфенолів на основі кожного пацієнта. Кей та його колеги нещодавно застосували 13 С-маркування ціанідин-3-глюкозиду (C-3-Gluc), головного антоціаніну BRB, як новий підхід до дослідження фармакокінетики та виявлення нових метаболітів після прийому C-3-Gluc [16]. . Дивно, але цей цілеспрямований підхід до маркування показав, що мінімальна біодоступність антоціанів становить 12,4% на основі загальної елімінації поглиненої дози 13 С [16]. Цей рівень значно вищий, ніж у попередніх звітах [33], і підтверджує, що антоціани є такими ж біодоступними, як і інші флавоноїдні підкласи. Це дослідження також повідомляло про великі розбіжності у відновленні 13 C індикатора між суб'єктами, що підтримують великі міжіндивідуальні відмінності, що, в свою чергу, може вплинути на долю сполуки та реакцію пацієнта на втручання, як зазначалося в обговорених дослідженнях ротової порожнини [17–19]. Нове розуміння щодо всмоктування, метаболізму та виведення можна отримати з 13 досліджень з маркуванням С, і їх слід розглянути щодо інших поліфенолів, що представляють інтерес.

Більше того, таке високодоступне місце, як ротова порожнина, пропонує готову модель для дослідження контрольованої прямої доставки агентів та визначення варіабельності реакції між пацієнтами. Це дозволяє більш точну доставку з точки зору дози, простоту прийому кілька разів на день, ймовірно, для ефективності потрібно менше загального продукту і може отримати користь від місцевого метаболізму. Доклінічні дослідження підтверджують, що БРБ були найефективнішими там, де існує певний безпосередній контакт із цільовою областю, за винятком єдиного дослідження in vivo в доклінічній моделі раку молочної залози [13]. Таким чином, нові підходи до маркування можуть виявитися корисними для поліпшення націлювання на інгібуючі агенти та підвищення нашого розуміння диференціальної реакції пацієнта.