Діабетичні личинки та ожиріння мух - нові дослідження метаболізму у дрозофіли
Пов’язані дані
Резюме
За останні кілька років спостерігається зрушення у застосуванні дрозофіли - від досліджень росту та розвитку до генетичної характеристики метаболізму вуглеводів, стеринів та ліпідів. Це дослідження, розглянуте нижче, створює нову основу для використання цієї простої системи генетичної моделі для визначення основних механізмів регулювання, що лежать в основі метаболічного гомеостазу, і дає обіцянку надати нове розуміння причин та методів лікування таких критичних розладів людини, як діабет та ожиріння.
Дрозофіла як система для вивчення метаболізму
Відносна легкість вирощування великої кількості личинок дрозофіли або дорослих особин долає недолік їх невеликого розміру, що дозволяє дослідникам використовувати багато однакових основних аналізів для оцінки метаболічної функції. Сюди входять вимірювання активності мітохондрій, аналізи АТФ, метаболізм ліпідів, тести на толерантність до інсуліну, аналізи основної форми ліпідів, що зберігається, триацилгліцерину (ТАГ), а також рівні цукру цілих тварин і циркулюючих циркулюючих речовин. Елегантні аналізи специфічних метаболічних реакцій також можливі у дрозофіли, які неможливо проводити в більш складних хребетних системах, таких як аналіз GFP на мембранно-асоційований PIP3 в інтактних тканинах, ознака активованої фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) (Бріттон) та ін., 2002), або репортера GFP, який може бути використаний у дослідженнях на цілих тваринах для дотримання часових та просторових закономірностей активації SREBP (Kunte et al., 2006).
У цьому огляді ми оглядаємо основні метаболічні реакції, які зберігаються між мухами та людьми, наголошуючи на тому, як дослідження дрозофіли дали нові уявлення про те, як регулюються ці шляхи. Щоб обмежити наше опитування, ми зосереджуємось на роботах, які використовують прямі аналізи метаболічної функції для характеристики мутантних фенотипів, і виключаємо статті, що охоплюють регуляцію росту за допомогою інсулінової сигналізації або генетичних досліджень старіння, обидва з яких були розглянуті в інших місцях (наприклад, Едгар, 2006; Helfand and Rogina, 2003; Partridge and Gems, 2002). Картина, яка випливає з описуваних нижче робіт, - це світанок нової ери в біології дрозофіли - де ця проста генетична система все частіше використовується для визначення центральних шляхів, що контролюють метаболізм і фізіологію, з наслідками для поліпшення нашого розуміння того, як гомеостаз зберігається у всіх вищих організмах і викликає порушення обміну речовин у людини.
Дрозофіла як нова генетична модель діабету
Консервовані шляхи інсуліну/IGF відіграють центральну роль у зростанні та метаболізмі у вищих організмів. У ссавців IGF в основному регулюють ріст, тоді як інсулін функціонує головним чином в гомеостазі глюкози. Ці дві дії об'єднуються на льоту в єдиний шлях інсуліну/IGF. Сім інсуліноподібних пептидів (DILP1-7), функції яких до кінця не з'ясовані (Brogiolo et al., 2001; Ikeya et al., 2002), діють через інсуліноподібний рецептор дрозофіли (InR), ініціюючи каскад внутрішньоклітинних подій, опосередкованих консервативними компонентами шляху інсулін/IGF. Сюди входять субстрат інсулінових рецепторів (IRS) Chico, антагоніст інсулінового сигналу PTEN, PI3K, PKB/Akt-кіназа та одиночний ортолог FOXO dFOXO (огляд Oldham and Hafen, 2003) (Рисунок 1).
Схематичне зображення сигнальних шляхів, що регулюють метаболізм дрозофіли. Функціональні взаємодії, описані в тексті, зображені для жирової клітини тіла як в режимах годування, так і в голоді. Суцільні лінії та стрілки представляють сигнальну взаємодію, тоді як пунктирні лінії та стрілки - регулюючі ефекти, що виникають за відсутності цього сигнального шляху. У згодованому стані (зверху) DILP та поживні речовини подають сигнал через інсуліновий та TOR-шляхи відповідно, що призводить до затримки FOXO у цитоплазмі та збільшення трансляції, що стимулює ріст. Цукри та жирні кислоти зберігаються у вигляді глікогену і TAG, тоді як метаболічні шляхи, що виробляють енергію, регулюються вниз. У голодуючих тварин (знизу) сигналізація про інсулін та TOR послаблюється, спрямовуючи транслокацію ядер FOXO та зменшуючи синтез білка, обмежуючи ріст. Глікоген і TAG мобілізуються за допомогою АКГ та ліпаз, таких як Бруммер, тоді як метаболічні шляхи, що виробляють енергію, регулюються вгору. Докладніше див. У тексті.
Новаторські дослідження кількох лабораторій дали нові захоплюючі уявлення про те, як DILP регулюють вуглеводний обмін у дрозофіли. За нормальних умов годування три гени dilp (dilp2,3,5) експресуються в невеликих скупченнях серединних нейросекреторних клітин мозку (Brogiolo et al., 2001; Broughton et al., 2005; Ikeya et al., 2002). Експресія dilp3 та dilp5 знижується у цих клітинах, що виробляють інсулін (МПК), у відповідь на зниження рівня вуглеводів у їжі, але не на голодування амінокислот, що вказує на те, що рівень розрідження може відповідати на специфічні харчові ознаки, подібно до інсуліну у людей (Colombani et al., 2003; Ікея та ін., 2002). Більше того, абляція МПК призводить до діабетичних фенотипів, у тварин спостерігається значне збільшення циркулюючої глюкози та трегалози (дисахарид, який є первинним цукром крові у комах), а також помірне збільшення збережених ліпідів (Broughton et al., 2005; Rulifson та ін., 2002). МПК, схоже, функціонують як β-клітини підшлункової залози, оскільки вони безпосередньо контактують із серцем і, таким чином, можуть викидати DILP у систему кровообігу для підтримання відповідного рівня циркулюючих цукрів, хоча регулювання секреції DILP за допомогою МПК залишається невідомим (Rulifson et al., 2002 ).
Метаболічні функції сигналізації TOR
Хоча відомо, що рівні амінокислот модулюють активність TOR, механізми, що лежать в основі цієї реакції, залишаються недостатньо вивченими. Генетична характеристика транспортера амінокислот Slimfast дала деякі початкові підказки щодо цього шляху, вказуючи на те, що він функціонує як датчик поживних речовин в жировому тілі личинки, контролюючи системну реакцію, яка пов'язує рівень амінокислот з ростом організму (Colombani et al., 2003 ). Спостереження, що специфічна для жиру інактивація або slimfast, або dTOR призводить до подібних фенотипів, підтверджує думку, що Slimfast може подавати сигнал через dTOR в жировому тілі для глобального регулювання росту та метаболізму у відповідь на рівень амінокислот. Цей шлях сенсору амінокислот жирового тіла може замінити передачу сигналів інсуліну в периферичних тканинах шляхом інгібування активності PI3K, очевидно, через один або кілька невстановлених факторів, що виходять із жирового тіла (рис. 1).