Діагностичні та терапевтичні рекомендації щодо лікування гіперфенілаланінемії у пацієнтів
Анотація
Передумови
Лікування фенілкетонурії (ФКУ) сапроптерином дигідрохлоридом у хворих з раннього віку може мати багато переваг для пацієнта над обмеженням харчування. Відповідно, схвалення сапроптерину в Європейському Союзі було продовжено в 2015 р., Включаючи пацієнтів у віці 0–4 років, приводячи віковий діапазон лікування у відповідність із показником у США та надаючи додатковий варіант лікування для тих пацієнтів із ФКУ, які реагують або частково реагують реагує на лікування сапроптерином. Згодом були опубліковані європейські настанови щодо діагностики та ведення пацієнтів із ФКУ. Проте тестування на ФКУ може бути складним та вимагатиме особливого досвіду. Ми зібрали реальні рекомендації на основі досвіду в алгоритмічному форматі, що доповнюють опубліковані рекомендації, із загальною метою досягти оптимізованого та індивідуалізованого догляду за пацієнтами з ФКУ.
Результати
Наші вказівки охоплюють такі аспекти, як проведення, моніторинг та інтерпретація відповідних біохімічних заходів для досягнення ефективного ведення пацієнта та бажаних результатів, як провести тест навантаження на тетрагідробіоптерин (BH4) для оцінки чутливості у новонароджених та як розпочати лікування сапроптерином у пацієнтів з народження. Ми також надаємо свій експертний висновок щодо початку фармакотерапії у пацієнтів, які раніше лікувались лише дієтою.
Висновки
Настанови на основі реального світу особливо важливі для управління терапевтичними стратегіями новонароджених з ФКУ для досягнення оптимальних довгострокових результатів і слугуватимуть доповненням до інших опублікованих рекомендацій.
Вступ
Фенілкетонурія (ФКУ) - рідкісне аутосомно-рецесивне метаболічне розлад, при якому дефіцит печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази (ПАУ) призводить до повної або часткової нездатності метаболізувати фенілаланін (Phe) у тирозин [1]. Це може призвести до підвищених концентрацій Phe в крові, які, якщо їх не лікувати, можуть перетнути гематоенцефалічний бар'єр і спричинити багато шкідливих наслідків, включаючи глибоку розумову відсталість, судоми та аутичну поведінку [2]. Загальна захворюваність на ФКУ різниться у різних країнах світу: від 1 на 2600 народжених в Туреччині [3] до менш ніж 1 на 100 000 народжених в Японії [4, 5]; інші випадки захворюваності - 1 на 4500 народжень в Ірландії [6, 7], 1 на 10 000 народжень у Сполученому Королівстві [7, 8], 1 на 11 000 народжень у Китаї [9, 10] та 1 на 15 000 народжень в Сполучених Штатах [11].
Побічні явища, про які повідомляли у дітей, які отримували сапроптерин, були по суті такими ж, як і у дорослих. У клінічних випробуваннях у дітей віком від 4 років небажаними явищами із частотою ≥10% були головний біль та ринорея; ті, що трапляються із частотою від ≥1% до 120 мкмоль/л) та підвищеним співвідношенням Phe/тирозин (> 3, якщо використовується тандемна мас-спектрометрія), слід підтвердити за допомогою другого зразка крові [29]. Повинні бути виключені всі причини HPA у новонароджених, включаючи захворювання печінки, дефіцит ПАУ, генетичні дефекти синтезу або регенерації BH4 або DNAJC12. Подальші дослідження та генотипування також слід проводити в період новонародженості, щоб оцінити ймовірність реагування на BH4 і, отже, направити варіанти лікування (рис. 1) [28]. Як зазначалося раніше, пацієнти з двома нульовими мутаціями в переклад позиція не реагує на лікування BH4.
Алгоритм діагностики різних типів ФКУ. BH4: тетрагідробіоптерин; DHPR: дигідроптеридин редуктаза; GTPCH: гуанозинтрифосфатциклогідролаза; ПАУ: фенілаланінгідроксилаза; Phe: фенілаланін; ФКУ: фенілкетонурія; PTPS: 6-пірувоїл-тетрагідроптеринсинтаза. Ми рекомендуємо провести повну групу досліджень, навіть у пацієнтів з невідомим генотипом, які не відповідають на навантажувальний тест BH4. Це забезпечить ідентифікацію підтипу ФКУ, що може бути корисним для постійного ведення пацієнта
Виконання тесту навантаження BH4 у новонароджених
Виконання тесту навантаження BH4 у новонароджених має кілька переваг (табл. 1). Тест необхідно проводити якомога раніше після позитивного тесту на ГПА. В ідеалі це повинно бути, як тільки буде встановлено, що у новонародженого немає захворювань печінки або загальної хвороби і якщо концентрація Phe у крові досягає або перевищує рівень 360 мкмоль/л. Під час тесту новонароджена дитина повинна дотримуватися звичайної дієти.
Під час тесту беруть вихідну пробу капілярної крові для вимірювання рівня Phe з подальшим введенням сапроптерину 20 мг/кг (одна доза), розчиненого в грудному молоці або суміші для немовлят (додатковий файл 1). Після введення сапроптерину та протягом усього тесту на вимогу повинен бути наданий нормальний режим годування (наприклад, грудним молоком або звичайною сумішшю для немовлят), а також не слід надавати медичну суміш, що не містить Phe. Зразки капілярної крові для вимірювання рівня Phe беруть через 4, 6, 8, 12, 16 та 24 год після введення сапроптерину (додатковий файл 2). Тест необхідно робити протягом 24 годин, оскільки не можна відкладати лікування у новонароджених із класичною ФКУ, які не реагують на ВН4, довше ніж на 24 години. Результати повинні бути доступні протягом 24 годин після закінчення тесту, після чого може бути проведено лікування; це може бути лише сапроптерин, якщо рівень Phe знижується до цільового діапазону (пацієнти, що повністю реагують) або дієта з обмеженим вмістом Phe (із сапроптерином або без нього), якщо концентрація Phe у крові залишається вище цільового діапазону.
Є деякі дані, які дозволяють припустити, що негативний тест на BH4 може не виключити довготривалої реакції на BH4; тому, за винятком пацієнтів з двома нульовими мутаціями, може бути випадок повторного тестування на реакцію BH4, коли дитина старша [30].
Інтерпретація результатів тесту навантаження BH4
Наочні приклади результатів тестування навантаження BH4 для новонароджених. BH4: тетрагідробіоптерин; ПАУ: фенілаланінгідроксилаза; Phe: фенілаланін; PTPS: 6-пірувоїл-тетрагідроптеринсинтаза