Фармакопрофілактика захворювань печінки, створення нового гепатопротектора BIO Web of Conferences
Світлана Зикова 1 *, Сергій Шуров 2, Олексій Савінков 3, Ніно Гугушвілі 4 і Володимир Талісманов 5
1 Пермський військовий інститут військ національної гвардії, 614112 Перм, Росія
2 Пермський державний національний дослідницький університет, 614990 Перм, Росія
3 Самарський державний аграрний університет, 446442 Кінель, Самарська область, Росія
4 Кубанський державний аграрний університет, 305044 Краснодар, Росія
5 Московський фізико-технічний інститут, 141701 Долгопрудний, Московська область, Росія
У статті представлено дослідження гепатопротекторної активності трициклічного гетероцикла, яке стосується 5, 6, 7, 8-тетрагідрохінолінів. Вплив 8, 8-диметил-5-п-толіл-8, 9-дигідро-2Н-піридо [4, 3, 2-де] цинолін-3 (7Н) вивчали на щурах під впливом моделі токсичний гепатоз, індукований тетрахлоридом вуглецю для з’ясування показників перекисного окислення та біохімічних показників. Біохімічні дослідження показали, що моделювання токсичного жирового гепатозу, спричиненого зародженням тетрахлориду вуглецю у щурів, підвищує активність аланінамінотрансферази у 2,5 рази більше порівняно з інтактною групою, що свідчить про розвиток окисного стресу, викликаного лікуванням піридо [4, 3, 2] Цинол I, який зменшив токсичну дію КТК на 79,9%. Мексидол мав менш виражений гепатопротекторний ефект: активність аланінамінотрансферази на тварин другої групи була нижчою на 29,2%, ніж на щурах контрольної групи. Таким чином, розроблено та вивчено нову сполуку з гепатопротекторною активністю.
Це стаття з відкритим доступом, що поширюється на умовах Creative Commons Attribution License 4.0, яка дозволяє необмежене використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії за умови належного цитування оригінального твору.
1. Вступ
Зростання захворювань печінки пов'язаний з низкою факторів, що сприяють зростанню метаболічних розладів через велику кількість в їжі великої кількості насичених жирних кислот, побічних ефектів, що виникають при прийомі нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ), антигельмінтні та антибактеріальні препарати. Всі ці фактори безпосередньо впливають на печінку. Одним з найпоширеніших неінфекційних захворювань печінки тварин є жировий гепатоз. Створення гепатопротекторів та розширення можливостей їх використання пов’язані насамперед із впливом на ключові одиниці окисно-відновного гомеостазу. Ось чому антиоксиданти відіграють особливу роль у підтримці нормальних обмінних процесів у печінці, які допомагають запобігти процесам перекисного окислення, які можуть бути пов’язані з надлишком вільних радикалів в організмі. Також відомо, що саме ліпофільні антиоксиданти мають значний гепатопротекторний потенціал.
2 Матеріали та методи
2.1 Тема вивчення
Як лікарський засіб з гепатопротекторною активністю, який можна використовувати в комплексній терапії та профілактиці жирового гепатозу, ми вивчали сполуку 8,8-диметил-5-р-толіл-8,9-дигідро-2Н-піридо [4,3, 2-де] циннолін-3 (7Н) - один, що має формулу (I):
Відомі найближчі структурні аналоги заявлених сполук, які отримують взаємодією ароїлпіровиноградної кислоти (1) та 3-аміно-5,5-диметилциклогекс-3-енону. В результаті виділяються 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-карбонові кислоти (2), які є вихідними компонентами для синтезу трициклічних гетероциклів 2-заміщені 5-арил-3,7,8,9-тетрагідро-2Н-піридо [4,3,2-де] цинол-3- оні (3) та 5-арил-8,8-диметил-3, 7,8,9-тетрагідро [1,2] оксазино [5,4,3-де] хінолін-3-он (4) за наступною схемою [1]:
Синтез попередників сполук 2-заміщених 5-арил-3,7,8,9-тетрагідро-2Н-піридо [4,3,2-де] цинолін-3-s (4), які включають сполуку I, синтез яких повинен бути здійснений раніше [1].
Прикладом антиоксидантної активності є 5,6,7,8-тетрагідробіоптерин (BH 4) та його похідні (5), які показали високу антиоксидантну активність щодо супероксидного аніона - радикала, що генерується паракватам в культурі клітин гепатоцитів [2 ].
З'єднання (5) розчиняється у воді, що сприяє недостатньому всмоктуванню з шлунково-кишкового тракту, швидкому виведенню з організму, оскільки ліпофільні сполуки використовуються для більшої ефективності гепатопротекторів: наприклад, комплекс сілібінових біофлавоноїдів, отриманих з розторопші та фосфатидилхолін. Вони утворюють ліпофільний комплекс, який значно підвищує біодоступність силибіну і тим самим забезпечує потужний захист печінки. Висока гепатопротекторна активність спостерігається в ряді гетероциклічних сполук [3, 4].
Прикладом гепатопротекторної дії гетероциклів є поліциклічні похідні адамантану [5].
Для гепатопротекторів важливо мати меншу токсичність, оскільки печінка з розвивається гепатозом несе основну детоксикаційну функцію більшості ксенобіотиків, що надходять в організм.
2.2 Біологічний метод
Гепатопротекторний ефект вивчали на самцях щурів масою 180-220 г на моделі хімічно індукованого гепатозу in vivo, спричиненого введенням тетрахлориду вуглецю (CTC). КТК призначають перорально в дозі 0,4 мл/100 г маси тіла тварини. Усі тварини, які брали участь в експерименті, були розділені на чотири групи: інтактна група, контрольна (з чотирихлористим вуглецем) та дві експериментальні. Після 14-денного досвіду тварин під наркозом з фторотаном усіх груп піддавали забою декапітації та проводили дослідження патологічної токсичності. Тварин усіх груп утримували на одній дієті для патологічного дослідження.