I. Рецептори CCK: зразкова сім’я
1 відділення захворювань органів травлення, Національний інститут діабету та хвороб органів травлення та нирок, Національний інститут охорони здоров’я, Бетесда, штат Меріленд 20892-1804
Анотація
Сімейства пептидів CCK та гастрин діють як гормони та нейропептиди на центральних та периферичних рецепторах, опосередковуючи секрецію та рухливість шлунково-кишкового тракту у фізіологічній реакції на нормальний прийом їжі. На даний момент два рецептори CCK були молекулярно ідентифіковані для опосередкування дії CCK та гастрину, рецептори CCK-A та CCK-B (CCK-AR та CCK-BR, відповідно). Регуляція спорідненості CCK-AR та CCK-BR за допомогою нуклеотидів гуаніну та активація рецепторами G-залежної стимуляції фосфоліпази C та адениліл-циклази припустила, що вони були рецепторами, що зв’язують білок з гуаніном [G-білкові рецептори (GPCRs )]; однак, можливе клонування їх кДНК виявило їх гептагелічну структуру та підтвердило їх приналежність до надродини GPCR. Шлунково-кишкова система є багатим джерелом нейроендокринних гормонів, які взаємодіють з великою кількістю GPCR, регулюючи складні завдання травлення, всмоктування та виведення їжі. Ця стаття зосереджена на сімействі CCCR GPCR та його діяльності в шлунково-кишковій системі.
Рис. 1.Структура CCK, гастрину та субтипово-селективних непептидних агоністів та антагоністів. A: первинна послідовність найбільш переважаючих форм CCK у ссавців: CCK-58, CCK-33 та CCK-8. : основна сульфатована форма гастрину (∼50% сульфатована), гастрин-17-II (
Таблиця 1. Характеристика двох основних підтипів рецепторів CCK
Рецептори CCK-AR та CCK-BR, CCK-A та CCK-B. ІП, інозитолфосфат; DAG, діацилгліцерин; CCK-8, холецистокінін октапептид; PLC, фосфоліпаза С; G білок, регулюючий білок, що зв’язує нуклеотиди гуаніну; A-71378, [дес-аміно, Nle 28,31,-метил-Asp 32] CCK- (27—33); SNF-8702, [-метил-Nle 28,31] CCK- (26—33).
Таблиця 2. Розташування та функції підтипів рецепторів CCK
ЦНС і ПНС, центральна та периферична нервова системи; SMS, соматостатин; ШКТ, шлунково-кишковий; ECL, ентерохромафіноподібний; s. м’яз, гладка мускулатура; приблизно, карцинома. Стрілки вказують напрямок зміни функції, опосередкованої підтипом.
Після клонування людського CCK-BR, пошук раніше недооціненої експресії CCK-BR в тканинах шляхом гібридизації Норт-блот виявив відносно високу експресію в нирках. Хоча протягом багатьох років висували гіпотезу, що шлунково-кишкові гормони, такі як гастрин, які підвищуються у відповідь на їжу, відіграють значну роль у гострій регуляції ниркової функції поглинаються поживних речовин, фактичні гормони, що беруть участь, а також їх місце та механізм дії залишаються невловимими. Пісеня та ін. (17) описують розподіл CCK-BR в проксимальних канальцях нирки за допомогою імуногістохімії та RT-PCR за схемою, що відповідає цій інтегративній функції. Підвищення рівня гастрину в сироватці крові у щурів або шляхом стимуляції їжі, що вводиться, або введенням фізіологічних доз призвело до чотириразового збільшення виведення Na + із сечею та дробового виведення Na + та восьмикратного збільшення виведення сечі, яке могло б інгібуватися CCK-BR- специфічний антагоніст L-365,260. Дослідження Pisegna та співавт. (17) вперше наводять прямі докази гормонів шлунково-кишкового тракту як медіаторів шлунково-кишково-ниркової осі та мають глибокі наслідки у розумінні впливу годування на функцію нирок.
Рис.2.Схематичні моделі щурячих CCK-AR (A) та CCK-BR (). Виведені первинні амінокислотні послідовності щурів CCK-AR та CCK-BR, що демонструють передбачувані трансмембранні спіралі, NH2-зв’язані сайти глікозилювання (тризуби), ділянки фосфорилювання протеїнкінази C та протеїнкінази A (-PO3), потенційний дисульфідний місток між консервативними цистеїнами в першій та другій позаклітинних петлях та потенційним пальмітоїльованим (зубчастою лінією) консервативним цистеїном у цитоплазматичному хвості (-NH2, амінокінець; -COOH, карбоксильний кінець). •, Збережені (однакові) залишки між CCK-AR та CCK-BR (27).