Інгібування активності карнітину пальмітоїлтрансферази-1 полегшує резистентність до інсуліну у
Анотація
Ожиріння є основною проблемою західного суспільства, оскільки 10% населення страждає від надмірної ваги або ожиріння (1). Це накладає ризик для здоров'я людей, включаючи інсулінорезистентність та діабет 2 типу, що призводить до підвищеного ризику гіпертонії, дисліпідемії та серцево-судинних захворювань, таких як серцева недостатність (2).
Інсулінорезистентність виникає, коли організм не може сприйняти і використовувати глюкозу як джерело енергії при стимуляції інсуліном. Інсулінорезистентність впливає на низку тканин, включаючи печінку, скелетні м’язи, підшлункову залозу, жирову тканину та серце. Скелетні м’язи становлять понад 70% утилізації глюкози у всьому тілі (3), а тому є найважливішою системою органів, що контролює рівень глюкози в крові та загальну чутливість до інсуліну. Таким чином, будь-який терапевтичний підхід, який може покращити реакцію на інсулін у скелетних м’язах, може бути корисним для чутливості до інсуліну всього тіла та толерантності до глюкози.
Інсулінорезистентність скелетних м'язів супроводжується дисбалансом між поглинанням жирних кислот та β-окисленням жирних кислот (4,5). Надлишкове внутрішньоклітинне накопичення жирних кислот та їх метаболітів вважається ключовим посередником резистентності до інсуліну. Ці метаболіти включають діацилгліцерин (DAG) (6), керамід (7,8) та довголанцюговий ацил CoA (9), які, як було встановлено, мають підвищений рівень ожиріння та/або діабету. Дійсно, одним терапевтичним підходом для лікування інсулінорезистентності є підвищення окиснення жирних кислот, тим самим знижуючи рівень цих метаболітів. Крім того, було показано, що генетичні та фармакологічні маніпуляції з певними генами, пов’язаними з окисленням жирних кислот, для сприяння окисленню жирних кислот покращують чутливість до інсуліну (10–12).
Хоча посилення окислення жирних кислот може полегшити резистентність до інсуліну за рахунок зменшення метаболітів ліпідів, інші дані свідчать про те, що посилення окиснення жирних кислот може бути не корисним для лікування резистентності до інсуліну у людей із ожирінням та діабетом. По-перше, показано, що швидкість окислення жирних кислот збільшується при ожирінні та цукровому діабеті (13,14). По-друге, підвищене окислення жирних кислот також пов'язане із збільшенням неповного окислення жирних кислот (15, 16), що, як було показано, сприяє резистентності до інсуліну. Крім того, збільшення окислення жирних кислот може також потенційно зменшити окислення глюкози в м'язах через взаємний зв'язок між окисленням жирних кислот та глюкозою, що називається циклом Рендла (17). Цикл Рендла вперше був продемонстрований в ізольованому серці та на діафрагмових смужках. Однак його робота в м'язах все ще залишається суперечливою (18).
Карнітинпальмітоїлтрансфераза-1 (СРТ-1) є важливим ферментом, який бере участь у регуляції окислення жирних кислот у мітохондріях. CPT-1 каталізує перетворення цитоплазматичного довголанцюгового ацилу CoA в ацилкарнітин, який потім потрапляє в мітохондрії для β-окислення жирних кислот. Цей фермент розташований на зовнішній мембрані мітохондрій і є ферментом, що обмежує швидкість поглинання жирних кислот мітохондріями (19–21). Хоча генетичні нокаути печінки (22) та м'язів (23) ізоформ CPT-1 показали, що є ембріонально смертельними, фармакологічне інгібування CPT-1 ефективно знижує окислення жирних кислот (16,24).
Оксфеніцин (4-гідрокси-1-гліцин) є інгібітором окислення жирних кислот, який діє шляхом інгібування СРТ-1. Трансамінування оксфеніцину до його метаболіту, 4-гідроксифенілгліоксилату, необхідне для його фармакологічних дій (24). Мітохондріальний CPT-1 серця є більш чутливим до інгібування оксфеніцину та 4-гідроксифенілгліоксилату, ніж ізоформа печінки CPT-1 (25). Оскільки м’язова ізоформа СРТ-1 є переважною ізоформою в серці та скелетних м’язах (26), введення оксфеніцину in vivo переважно інгібує окислення жирних кислот у скелетних м’язах.
У цьому дослідженні ми намагалися визначити, чи зменшення, а не збільшення окислення жирних кислот у скелетних м’язах може полегшити резистентність до інсуліну у всьому тілі. Ми припустили, що фармакологічне інгібування CPT-1 зменшить окислення жирних кислот, одночасно збільшуючи окислення глюкози за допомогою механізму циклу Рендла в скелетних м'язах. Ми також досліджували, чи супроводжується це зменшення окислення жирних кислот покращенням чутливості до інсуліну.