Клінічне різноманіття серповидноклітинної анемії та гаплотипи бета-S-глобіну
1 Центр гематології Сан-Паулу - CHSP, Сан-Паулу, SP, Бразилія, Центр гематології Сан-Паулу - CHSP, Сан-Паулу, SP, Бразилія
При серповидноклітинній анемії (SCA) гаплотипи бета-глобіну представляють етнічну групу або географічний регіон, з якого походять пацієнти. До гаплотипів належать Сенегал (SEN), Бенін (BEN), Банту або Центральноафриканська Республіка (CAR), Камерун (CAM) та арабсько-індійський (ARAB) (1, 2). Пізніше були описані атипові гаплотипи (3 - 5) .
Афро-американські пацієнти із СКА мають головним чином гаплотип BEN (6). У Бразилії основним бета-гаплотипом S-глобіну є CAR, а потім BEN. За погодженням з історичним походженням афро-нащадкової популяції, гаплотип CAR більше поширений у штатах Сан-Паулу (4, 7 - 11), Ріо-де-Жанейро (12 - 14), Мінас-Жерайс (15), Пернамбуку ( 16), Ріо-Гранді-ду-Норте (17), Сеара (18, 19) та Пара (20, 21). Гаплотип BEN є більш частим, ніж CAR в Баїї взагалі (22, 23), однак у Сальвадорі (столиці Баїя) ця частота відрізняється від подібних частот для гаплотипів CAR та BEN (9, 24, 25). ймовірно, як наслідок внутрішньої торгівлі рабами та подальшої внутрішньої міграції з інших регіонів Бразилії.
Фетальний гемоглобін (Hb F) пов'язаний з гаплотипом і корелює з клінічним перебігом SCA. Гаплотипи SEN та ARAB виробляють найвищий рівень Hb F і пов’язані з меншою кількістю клінічних проявів SCA та з меншою частотою ураження органів. Гаплотипи BEN і CAM демонструють проміжні рівні Hb F та клінічну тяжкість. Однак гаплотип CAR пов'язаний з найнижчими рівнями Hb F і, отже, з найгіршим клінічним ступенем тяжкості, включаючи триразовий ризик розвитку інсульту, ниркової недостатності, хронічної хвороби легенів із легеневою серцевиною, виразками ніг та смертю молодих дорослих. Ризик гострого синдрому грудної клітини (ГКС), больових криз та інфекцій подібний у осіб із гаплотипами BEN або CAR. У США повідомляється, що спільне успадкування з геном альфа-таласемії мало впливає на гострі явища в дитинстві (26 - 28) .
Бразильські дослідження також виявили кореляцію між клінічними проявами SCA, Hb і бета-гаплотипом S-глобіну (8, 9, 13, 19, 25, 29, 30), включаючи більше вазооклюзійних кризів (9, 29), більше інфекцій ( 9) та повільніший ріст (29) гаплотипу CAR, високий рівень Hb F (13, 19, 25) та нітритів у гаплотипі BEN (19), а також підвищений ризик цереброва-судинних захворювань (ССЗ) у дітей із банту/атиповий гаплотип у порівнянні з іншими гаплотипами бета-S-глобіну (30). Пацієнти з гаплотипом CAR/BEN мали менш болючі кризи порівняно з іншими гаплотипами (22). Випробування не показали кореляції між спів спадщиною з альфа-таласемією та клінічними симптомами (8, 9, 22), проте це може бути пов'язано з меншою кількістю інфекцій (13) або з повторними гострими кризами болю (29) .
Виживання 102 серед 60-річних хворих на SCA з Ямайки було пов'язано з жіночою статтю та вищим рівнем Hb F, але не з альфа-таласемією чи гаплотипом бета-глобіну. Відсутність впливу гаплотипу бета-S-глобіну на виживання можна пояснити високою поширеністю гаплотипу BEN на Ямайці. Жоден не отримав HU. Віковими змінами були покращення болю в кістках, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та зниження рівня гемоглобіну. Ниркова недостатність вразила 24% хворих на ВСА і була основною проблемою для цієї групи (38). В США показали, що смертність у пацієнтів від 16 до 68 років, перебуваючи на терапії HU, в основному обумовлена ГКС (35%), а також внаслідок поліорганної недостатності, інсульту, кінцевої ниркової хвороби, сепсису, серцевої аритмії, і легеневої емболії. У цьому дослідженні гомозиготні гаплотипи BEN або гетерозиготних CAM, можливо з більш важким захворюванням та ураженням органів, були суттєво пов'язані зі смертю (39) .
Незважаючи на те, що гаплотипи Hb F та бета-S-глобіну широко вивчаються як генетичний модулятор для SCA, різноманітність захворювання пояснюється не повністю. Отже, були вивчені генетичні поліморфізми, які можуть пояснити клінічну різноманітність SCA, пов’язану із запаленням, вазорегуляцією, згортанням крові, гемостазом, факторами росту, цитокінами та рецепторами цитокінів та факторами транскрипції. Приклади досліджень поліморфізму включають гени шляху TGF-бета/BMP, що свідчить про те, що гаплотипи в BMPR1B [ген рецептора кісткового морфогенетичного білка (BMP)] асоційовані з вищими СКФ в SCA (40), а також асоціація 844ins68, генетичного поліморфізм гена ферменту бетасинтази цистатіоніну (CBS) та C677T MTHFR, генетичний поліморфізм гена ферменту метилентетрагідрофолат-редуктази (MTHFR) є фактором ризику вазо-оклюзійних епізодів у хворих на СЦД (41) .
Необхідні додаткові дослідження щодо генетичних поліморфізмів, щоб краще зрозуміти SCA та, якщо можливо, знайти генетичні модулятори тяжкості захворювання, які могли б визначати прогноз для визначення профілактичних заходів та найкращого лікування гострого та хронічного ураження органів.
1. Pagnier J, Mears JG, Dunda-Belkhodja O, Schaefer-Rego KE, Beldjord C, Nagel RL, et al. Докази мультицентричного походження гена гемоглобіну серповидної клітини в Африці. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984; 81 (6): 1771-3. [Посилання]
2. Lapouméroulie C, Dunda O, Ducrocq R, Trabuchet G, Mony-Lobé M, Bodo M, et al. Нова мутація серповидноклітинних клітин ще одного походження в Африці - типу Камеруну. Хам Генет. 1992; 89 (3): 333-7. [Посилання]
3. Srinivas R, Dunda O, Krishnamoorthy R, Fabry ME, Georges A, Labie D, et al. Нетипові гаплотипи, пов'язані з геном бета-S в Африці, швидше за все, є продуктом рекомбінації. Am J Hematol, 1988; 29 (1): 60-2. [Посилання]
4. Заго М.А., Фігейредо М.С., Ого Ш.Х. Серед бразильських чорношкірих переважає кластерний гаплотип Bantu beta-S. Am J Phys Anthropol. 1992; 88 (3): 295-8. [Посилання]
5. Заго М.А., Сільва-Юніор В.А., Далле Б, Гуаландро С., Хац М.Х., Лапумерулі С та ін. Атипові гаплотипи бета-S генеруються за допомогою різноманітних генетичних механізмів. Am J Hematol. 2000; 63 (2): 79-84. [Посилання]
6. Хатторі Ю, Кутлар Ф, Кутлар А, Маккі В.К., Хайсман Т.Г. Гаплотипи бета-S хромосом серед пацієнтів із серповидно-клітинною анемією з Грузії. Гемоглобін. 1986; 10 (6): 623-42. [Посилання]