Клітинне походження бежевих жирових клітин переглядало діабет
РС. та Q.A.W. внесли однаковий внесок у цю роботу.
Анотація
Вступ
Протягом останніх 10 років бежеві адипоцити були предметом великої уваги в області енергетичного обміну. Важливо, що дорослі люди містять функціональну НДТ, яка, ймовірно, складається як з класичних коричневих адипоцитів, так і з бежевих адипоцитів (14–16). Як описано в кількох останніх оглядах, дослідження гризунів підкреслюють значний внесок бежевих адипоцитів в енергетичний баланс та поживний гомеостаз (17, 18). Неодноразово спостерігали, що штами мишей, здатні збільшувати ці UCP1-позитивні клітини, часто також відносно стійкі до ожиріння, спричиненого дієтою (6,19,20). Здатність викликати “зарум’янення” ВАТ у гризунів захищає від ожиріння і може спричинити зниження ваги при активації у мишей із ожирінням (21,22). Цікаво, що багато корисних впливів бежевих адипоцитів на гомеостаз глюкози та ліпідів можна спостерігати до зміни маси тіла. Деякі з цих ефектів можуть бути опосередковані функціями, незалежними від термогенезу як такі (наприклад, секретуються білки) (18).
Бежеві клітини можуть виникати з диференційованих одноочних адипоцитів
Незалежні дослідження відслідковування ліній від Wolfrum та його колег дають значне уявлення про клітинну долю бежевих адипоцитів, як тільки тварини знову вводяться в звичайні умови утримання після холодного впливу. Розенвальд та ін. відстежували лінію UCP1 за допомогою тварин UCP1-CreERT2 (30). За допомогою своєї моделі автори змогли відобразити долю адипоцитів UCP1 + як тварин, які переходили від низьких температур до умов утримання кімнатної температури. Вони виявили, що бежеві адипоцити здатні повертатися до явного білого фенотипу адипоцитів; клітини втрачають експресію UCP1 і стають однокулярними. Потім ці самі адипоцити можуть повернутися до клітин UCP1 + при повторному впливі холоду. Всі ці дані свідчать про те, що білі та бежеві адипоцити мають значну фенотипову пластичність, здатність взаємоперетворюватися між різними станами клітин у відповідь на фізіологічну проблему.
Ряд досліджень проливає уявлення про механізми, що сприяють "відбілюванню" коричневих/бежевих адипоцитів, оскільки термогенні подразники відміняються. Альтшулер-Кейлін та ін. (31) продемонстрували, що перехід від бежевого до білого пов’язаний із залежним від аутофагії кліренсом мітохондрій. In vitro це відбувається без проходження остаточної стадії попередника. Більш пізнє дослідження Roh et al. (32) дослідив побуріння та відбілювання підшкірної жирової тканини з акцентом на зміну епігеномного ландшафту в межах зрілих адипоцитів. У міру переходу бежевих клітин між холодною та теплою температурою, глобальний ландшафт модифікацій хроматину змінюється в схемі, що відповідає біло-бежевій долі. Однак у відбілених бежевих адипоцитах зберігаються "врівноважені" підсилювачі, які дозволяють термогенним генам реактивуватися при багаторазовому впливі холоду. Ця епігеномна пластичність коричневих адипоцитів не є очевидною, принаймні протягом досліджуваного періоду. Коричневі адипоцити здебільшого зберігають епігенетичний профіль «коричневих» адипоцитів, навіть коли вони піддаються морфологічному «відбілюванню» при теплій температурі. Ці результати дають унікальне уявлення про клітинну пластичність білих і бежевих адипоцитів і додатково визначають відмінності між коричневими та бежевими жировими клітинами.
Наша власна робота над фактором транскрипції ZFP423 також проливає розуміння на пластичність зрілих адипоцитів (22,33). Експресія Zfp423 збагачується білими проти коричневих адипоцитів і пригнічується в жирових клітинах при холодному впливі або безпосередній активації β3-адренергічної сигналізації (22). Ро і співавт. (32) встановили, що рівні Zfp423 активуються в бежевих клітинах, переходячи назад до білоподібного фенотипу. Нездійснене генетичне виснаження Zfp423 у зрілих адипоцитах призводить до міцної біло-бежевої взаємоперетворення майже всіх диференційованих адипоцитів у підшкірних пахових депо WAT та численних вісцеральних адипоцитів, які зазвичай стійкі до побуріння. Відстеження лінії імпульсного погони за адипоцитами з дефіцитом Zfp423 чітко виявляє, що зрілі одноочні адипоцити переходять до багатокульового бежевого фенотипу адипоцитів при видаленні Zfp423. У сукупності ці вищезазначені дослідження дають вагомі докази того, що бежеві адипоцити дійсно можуть виникати із зрілих одноочних адипоцитів.
Бежеві клітини можуть виникати завдяки диференціації адипоцитів De Novo від попередників
У кількох дослідженнях наші групи незалежно використовували модель "AdipoChaser" в експерименті з відстеження лінійного імпульсу, щоб дослідити походження бежевих адипоцитів, викликаних холодним впливом/адренергічним сигналізацією (22,34,35). Модель AdipoChaser дозволяє активувати тетрациклін (доксицилін), індукований Cre-опосередкованим геном-репортером, у клітинах, що експресують ген адипонектину. Подібно до тамоксифену-індуцибельних систем відстеження ліній, розглянутих вище, ця система може позначати зрілі адипоцити та відстежувати їх долю з часом (рис. 1). Використовуючи цю систему, ми спостерігали, що клітини UCP1 + швидко з’являються і виникають як через бежевий адипогенез de novo, так і з існуючих зрілих адипоцитів при стимуляції агоністом β3-адренергічних рецепторів або холодному впливі (22,34,35). Наші групи самостійно і послідовно робили це спостереження; однак, точний ступінь адипогенезу de novo може варіюватися, залежно від того, який саме репортер Rosa26 використовується (репортер LacZ або mT/mG).