Мефедрон (4-метилметикатінон) Гострі поведінкові ефекти, гіпертермічні та фармакокінетичні

Клара Шихова

1 Відділ експериментальної нейробіології, Національний інститут психічного здоров'я, Клекани, Чеська Республіка

Нікола Пінтерова

2 Третій медичний факультет Карлового університету в Празі, Прага, Чеська Республіка

Моніка Жидкова

3 Інститут судової медицини та токсикології Першого медичного факультету Карлового університету в Празі, Прага, Чеська Республіка

Рейчел Р. Хорслі

Єва Лоткова

Кристина Штефкова

Честмір Веймола

2 Третій медичний факультет Карлового університету в Празі, Прага, Чеська Республіка

Лібор Уттл

4 Кафедра фізіології природничого факультету Карлового університету, Прага, Чехія

Марія Балікова

Мартін Кухарж

5 Криміналістична лабораторія біологічно активних сполук, Кафедра хімії природних сполук, Хіміко-технологічний університет Прага, Прага, Чеська Республіка

Томаш Паленічек

2 Третій медичний факультет Карлового університету в Празі, Прага, Чеська Республіка

Анотація

Вступ

Мефедрон (4-метилметикатинон, 4-ММС; далі - МЕФ), синтетичне похідне катинону було вперше синтезовано в 1929 році з метою розробки цієї сполуки для терапевтичних цілей (1). На рубежі двадцять першого століття MEPH був знову відкритий рекреаційними споживачами (як так звана «нова психоактивна речовина»: NPS), і завдяки своїм психоактивним ефектам він став широко використовуватися як партійний препарат, відомий під назвою вулиці «мяу» нявкати »(2, 3). Згідно з повідомленнями користувачів, ефекти MEPH дуже схожі на амфетамін, на 3,4-метилендіоксиметамфетамін (MDMA) та на кокаїн або їх комбінацію (4–6). Ефекти MEPH швидкі і відносно короткі за часом, залежно від шляху введення (інтраназально:

2–3 год) (7, 8), що призводить до тенденції для рекреаційних споживачів повторно вводити дозу, як у випадку з кокаїном (9, 10). Тривале вживання та/або вживання багатонаркотиків [включаючи „шльопання“ - ін’єкційне введення МЕПГ у поєднанні з іншими препаратами (11)] може бути пов’язане з несприятливими психологічними (наприклад, паранойєю, депресією, панічними атаками), серцево-судинними або нирковими ефектами (12, 13). Крім того, було зафіксовано щонайменше 90 смертей, коли причетний лише МЕП (або його поєднання з іншими психоактивними сполуками) (14–17). У 2010 році MEPH було класифіковано як контрольована речовина в деяких європейських країнах, а через 2 роки і в США (7). Незважаючи на заборону, він залишається популярним рекреаційним наркотиком і донині (18, 19).

Мефедрон діє як неселективний інгібітор та вивільнювач моноаміну, коли коефіцієнт інгібування транспортера дофаміну: коефіцієнт інгібування транспортера серотоніну (DAT: SERT) становить 1,4, що змусило авторів позначити MEPH як змішану MDMA-кокаїноподібну сполуку (20, 21). Однак, хоча споживання MEPH дофаміну (DA) приблизно еквівалентно поглинанню серотоніну (5-HT), воно (наприклад, MDMA або катинон) у кілька разів потужніше при транспортуванні нор-адреналіну (NET) із співвідношенням NET: DAT приблизно 13 (20). MEPH також активний на везикулярних транспортерах моноамінів 2, де його активність приблизно в 10 разів менш потужна, ніж MDMA (22). Частково протиставляючи дослідження транспортерів, згідно з дослідженнями мікродіалізу in vivo в ядрі акумен (NAcc), MEPH мав приблизно вдвічі більший ефект на 5-НТ, ніж вивільнення DA (23, 24). Крім того, MEPH також має деяку активність щодо серотоніну 5-HT2A, норадреналіну α1,2 та рецептора, пов'язаного з мікроаміноцитами (TAAR1). Спорідненість до DAT разом з високою проникністю гематоенцефалічного бар'єру (вдвічі більшою, ніж амфетамін та MDMA) (20) та прямий вплив на DA у NAcc роблять MEPH сполукою з високим потенціалом звикання, що підтверджується користувачами (10, 20, 25, 26) та дослідженнями на тваринах (27–29). Тоді його сильна спорідненість до NET може свідчити про серцево-судинну токсичність (7).

Майєр та ін. (30), використовуючи аналізи in vitro, показали, що метаболіти фази I 4-метилкатинон (нормефедрон (ні-МЕФН) далі), 4-гідрокситолілмефедрон (4-OH-MEPH) та дигідромефедрон також мають помітну активність при DAT, NET та SERT, хоча з них лише нор-МЕФ і 4-ОН-МЕФ у діапазоні, значущому для поведінкових тестів. Отже, біоактивні метаболіти також можуть сприяти впливу МЕФН. Однак це раніше було підтверджено лише для нор-MEPH, який демонстрував in vivo поведінкову стимулюючу активність (30).

У моделях гризунів введення МЕПГ призводить до дозозалежного збільшення руху [переглянуто в посиланні (7)]. Інтенсивність та тривалість цих змін порівнянні з такими, що спостерігаються після тієї ж дози МДМА, але менші, ніж ефекти амфетаміну (23, 24). Вплив MEPH на сенсомоторне регулювання було оцінено лише в парадигмі хронічного введення Шорталлом та ін. (31); для того, щоб імітувати рекреаційне вживання наркотиків у вихідні дні, вони вводили MEPH (1, 4 або 10 мг/кг) двічі на тиждень протягом двох днів поспіль протягом 3 тижнів і тестували інгібування препульсів акустичної реакції здригання [PPI ASR; поведінкова операціоналізація сенсомоторного регулювання (32)]; 30 хв (хв) після остаточного введення; це не дало руйнівного ефекту. З іншого боку, супутні наркотики, такі як МДМА, амфетамін, кокаїн, також сам катинон та метилон, показали певний руйнівний ефект у цій парадигмі (33–39). В даний час не існує інформації про гострий ефект MEPH, а також про вплив його метаболітів на ІПП.

Дослідження впливу MEPH на терморегуляцію несумісні в своїх результатах; були задокументовані як гіпертермічні (щури Спраг-Доулі (24, 27)), так і гіпотермічні (40) відповіді. Зміна температури тіла - це ефект, який залежить від дози та навколишнього середовища у випадку МДМА та споріднених сполук [наприклад, посилання (38, 39, 41, 42)]. У двох наших попередніх дослідженнях ми виявили, що серотонінергічні сполуки, поряд із важкою гіпертермією, можуть викликати сильне потовиділення, особливо коли щури утримуються в клітинах групами (38, 41). Групове житло імітує багатолюдні умови в клубах, де зазвичай використовують наркотики, такі як MDMA та MEPH. Загальновідомо, що гіпертермія, пов’язана із застосуванням цих сполук, є одним із ключових попередніх станів нейротоксичності, а також гострої соматичної токсичності, пов’язаної із серотоніновим синдромом (43). Тому необхідне детальне вивчення взаємодії доз із умовами навколишнього середовища (наприклад, скупчення людей), щоб з’ясувати невідповідність впливу МЕФН на терморегуляцію.

Нашим головним наміром було збагатити сучасні знання про МЕФН шляхом детального опису часових характеристик його поведінкових ефектів щодо його фармакокінетики та біорозподілу та дослідити наслідки його основного активного метаболіту нор-МЕФН. Для опису часового профілю поведінкових змін було використано два початку тестування (5 або 40 хв після введення препарату) для реєстрації як пікових, так і тривалих ефектів лікарського засобу. Стимулюючі локомоторні ефекти, розвідка та/або анксіогенний/анксіолітичний потенціал були перевірені під час тесту на відкритому грунті (OFT), а вплив на сенсомоторне регулювання вимірювали в PPI ASR. Поряд з цим було встановлено фармакокінетичний профіль MEPH та нор-MEPH у мозку та сироватці крові та їх біорозподіл у печінці та легенях протягом 8 годин. Щоб оцінити вплив MEPH на терморегуляцію в переповнених та ізольованих умовах навколишнього середовища, ректальну температуру вимірювали протягом 8 годин у групах з п’яти щурів у порівнянні з щурами, що утримувались окремо.