Негерметична кишка як сигнал небезпеки для аутоімунних захворювань

Цинхуей Му

1 Відділ біомедичних наук та патобіології, Коледж ветеринарної медицини штату Вірджинія-Меріленд, штат Вірджинія-Тех, Blacksburg, VA, США

Джей Кірбі

Крістофер М. Рейлі

2 Едвард Віа Коледж остеопатичної медицини, Блексбург, штат Вірджинія, США

Сінь М. Лоо

Анотація

Вступ

Мікробіота кишечника привертала велику увагу протягом останнього десятиліття (9). Хоча вчені багато років вивчали мікробіоти кишечника, останні досягнення в галузі молекулярної біології, включаючи технологію секвенування наступного покоління, дозволили дослідникам отримати нові знання в цій галузі досліджень. Хоча ми все ще далекі від чіткого розуміння точної ролі та впливу режимів мікробіоти кишечника, все більше свідчень свідчить про те, що мікробіота кишечника важлива для модуляції проникності кишечника та функцій кишкового бар’єру. У цьому огляді ми підсумовуємо останні досягнення у розумінні негерметичної кишки, транслокації бактерій та дисбіозу мікробіоти кишечника, приділяючи особливу увагу їх асоціації з позакишковими аутоімунними захворюваннями, такими як T1D та SLE.

Кишковий бар’єр

Велика кількість екзогенних речовин колонізує просвіт кишечника, наприклад, мікроорганізми, токсини та антигени. Без інтактного і належним чином функціонуючого кишкового бар’єру ці речовини можуть проникати в тканини під епітеліальною оболонкою кишечника, дифундувати в кров і лімфатичний кровообіг і порушувати тканинний гомеостаз. Однак існує ефективна багатогранна кишкова бар'єрна система з фізичними, біохімічними та імунологічними компонентами, яка запобігає потраплянню більшості патогенів (рис. (Рис. 1). 1). Ці компоненти координуються між собою, щоб запобігти неконтрольованому переміщенню вмісту просвіту в організм. Нижче наводиться короткий огляд основних компонентів, що складають кишковий бар’єр.

Ілюстрація кишкових бар'єрів хазяїна, включаючи фізичний бар'єр (епітелій, щільні з'єднання, слиз, коменсальні бактерії), біомедичний бар'єр [антимікробні білки (АМФ)] та імунологічний бар'єр (лімфоцити та IgA). Також показано мікробна транслокація у віддалені тканини (наприклад, нирки та підшлункова залоза) за наявності негерметичної кишки.

Фізичний бар'єр

У людини кишковий епітелій займає 400 м 2 площі поверхні (1). Хоча клітини епітеліального кишечника (МЕК) є лише одним шаром клітин, вони є опорою кишкового бар'єру та служать фізичним бар'єром (рисунок (рис. 1). 1). Існує щонайменше сім типів функціональних МЕК - ентероцити, келихоподібні клітини, клітини Панета, мікроскладні клітини (М-клітини), ентероендокринні клітини, чашкові клітини та клітини пучка, хоча функції останніх двох популяцій клітин недостатньо вивчені (10 ). Серед усіх цих типів клітин ентероцити становлять абсолютну більшість, що становить щонайменше 90% клітин крипт або клітин ворсинок. Ентероцити є абсорбційними клітинами і життєво важливі для засвоєння поживних речовин. Однак все більше доказів вказує на те, що функції ентероцитів не обмежуються поглинанням поживних речовин. Наприклад, ентероцити можуть контролювати чисельність грампозитивних бактерій, експресуючи RegIIIγ, один тип антимікробних білків (AMP) (11–13). Усі типи епітеліальних клітин походять від стовбурових клітин епітеліального кишечника Lgr5 +, які знаходяться в криптах (14). Коефіцієнт оборотності МЕК високий, і клітини оновлюються кожні 3–5 днів у кишечнику ссавців (10, 15), за винятком клітин Панета, тривалість життя яких становить близько 2 місяців.

Накладка IEC є безперервною, а контакт між IEC герметизований TJ (16). Парацелюлярний шлях, на відміну від трансцелюлярного, дозволяє транспортувати речовини через епітелій кишечника через проміжки між МЕК. Велика кількість молекул, переважно білків, контролює пластичність TJ. Визнано понад 40 білків TJ, включаючи окклюдин, клаудини, молекулу сполучної адгезії А та трицелюлін (17). За різних патологічних станів парацелюлярна проникність може бути підвищена, що призводить до потрапляння небажаних, потенційно шкідливих молекул.

Поверх епітелію кишечника є два шари слизу, внутрішній і зовнішній шари, які покривають всю епітеліальну оболонку кишечника та забезпечують фізичний захист відокремлених просвітніх мікроорганізмів від епітелію. Слиз, організований за допомогою головного компонента, високоглікозильованого гелеутворюючого муцину MUC2, містить різноманітні молекули, включаючи IgA, а також ферменти та білки, такі як лактоферрин (18). Келихоподібні клітини є центральним типом клітин для утворення слизу. Вони не тільки виробляють муцин MUC2, але також секретують інші компоненти слизу, такі як ZG16, AGR2, FCGBP, CLCA1 та TFF3 (19, 20). Коліт спонтанно розвивався у мишей з дефіцитом Muc2, що вказує на критичну роль MUC2 у захисті слизової (21). На додаток до гелеутворюючих муцинів, існує ще один тип муцину, який знаходиться в безпосередній близькості від епітеліальних клітин, який називається трансмембранними муцинами. Ентероцити є основними продуцентами трансмембранних муцинів (20).

Коменсальні бактерії кишечника були описані як один із компонентів кишкового фізичного бар’єру, в першу чергу завдяки його двом основним функціям (22). Перший - сприяти стійкості до колонізації шкідливих або патогенних видів бактерій, конкуруючи за поживні речовини, займаючи місця прикріплення та виділяючи антимікробні речовини (23, 24). Крім того, мікробіота кишечника регулює травлення та поглинання поживних речовин для постачання енергії епітеліальним клітинам, які є головним компонентом фізичного бар'єру (25). Хорошим прикладом прямого енергозабезпечення є вироблення коротколанцюгових жирних кислот мікробіотою кишечника, які використовуються колоноцитами для їх розвитку та метаболізму (26). Взяті разом МЕК, шари слизу та мешканці кишечника служать фізичним бар’єром для обмеження надходження недоброзичливого просвітного вмісту в тканини господаря.