Nrf2 пригнічує FGF21 під час тривалого ожиріння, спричиненого дієтою, при мишачому діабеті

Анотація

МЕТА Ожиріння характеризується хронічним окислювальним стресом. Фактор росту фібробластів 21 (FGF21) нещодавно був визначений як новий гормон, який регулює обмін речовин. Фактор 2, пов’язаний з NFE2 (Nrf2), є фактором транскрипції, який організовує експресію набору генів антиоксидантів та детоксикації як в базальних, так і в стресових умовах. Поточне дослідження досліджувало роль Nrf2 в мишачій моделі тривалого ожиріння, спричиненого високим вмістом жиру (HFD), та характеризувало його перехресні зв’язки з FGF21 у цьому процесі.

пригнічує

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ Мишей дикого типу (WT) та Nrf2 (Nrf2-KO) годували HFD протягом 180 днів. У цей період вимірювали споживання їжі та масу тіла. Обмін глюкози оцінювали за допомогою внутрішньоочеревинного тесту на толерантність до глюкози та внутрішньочеревного тесту на толерантність до інсуліну. Загальну РНК готували з печінки та жирової тканини та використовували для кількісної RT-PCR у реальному часі. Плазму натще збирали та аналізували на наявність хімічних речовин крові. Клітинна лінія ST-2 була використана для досліджень трансфекції.

РЕЗУЛЬТАТИ Миші Nrf2-KO були частково захищені від індукованого HFD ожиріння і розвинули менш стійкий до інсуліну фенотип. Важливо, що миші Nrf2-KO мали вищий рівень FGF21 у плазмі крові та вищі рівні мРНК FGF21 у печінці та білій жировій тканині, ніж миші WT. Таким чином, змінений метаболічний фенотип мишей Nrf2-KO під HFD був пов'язаний з більш високою експресією та великою кількістю FGF21. Послідовно, надмірна експресія Nrf2 у клітинах ST-2 призводила до зниження рівня мРНК FGF21, а також до пригніченої активності репортера люциферази промотору FGF21.

ВИСНОВКИ Визначення Nrf2 як нового регулятора FGF21 розширює наше розуміння перехресних зв’язків між метаболізмом та захистом від стресу.

Фактор росту фібробластів 21 (FGF21) належить до сімейства атипових FGF, у яких відсутній звичайний гепарин-зв'язуючий домен (1,2) і, отже, може дифундувати від тканин походження, щоб функціонувати як гормони. FGF21 рясно експресується в печінці, підшлунковій залозі та білій жировій тканині (WAT) (3,4). Він сигналізує через клітинно-поверхневі комплекси рецепторів FGF з трансмембранним білком β-Klotho (5–8). На відміну від широко виражених рецепторів FGF, β-Klotho експресується в обмеженому наборі тканин, які включають печінку, WAT, підшлункову залозу та яєчка, таким чином, ймовірно, спрямовуючи активність FGF21 на ці органи-мішені (8,9).

Фармакологічні дослідження показали, що FGF21 має широкі метаболічні дії у ожирілих гризунів та приматів (вип. За 10). Трансгенні миші, які надмірно експресували FGF21 у печінці, мали покращену чутливість до інсуліну та кліренс глюкози, а також знижували концентрацію тригліцеридів у плазмі крові і були стійкими до збільшення ваги при харчуванні з високим вмістом жиру (HFD) (11). Подібні ефекти спостерігались у мишей, що страждають ожирінням, інсулінорезистентними ob/ob або db/db, або у цукрових діабетичних цукрів Цукера після введення рекомбінантного FGF21 (11,12). Введення FGF21 індукованим HFD мишам із ожирінням збільшило споживання жиру та витрати енергії та знизило концентрацію глюкози, інсуліну та ліпідів у плазмі крові, а також концентрацію тригліцеридів у печінці (11–13). FGF21 також покращував печінкову та периферичну чутливість до інсуліну як у худих, так і у індукованих HFD мишей із ожирінням (12). У діабетичних резус-мавп FGF21 спричиняв значне зниження рівня глюкози, інсуліну та тригліцеридів у плазмі натще, одночасно знижуючи рівень холестерину ЛПНЩ, підвищуючи рівень холестерину ЛПВЩ та спричиняючи помірну втрату ваги (14).

Через свій сприятливий вплив на вуглеводний та ліпідний обмін, FGF21 є кандидатом для лікування діабету 2 типу та метаболічного синдрому (10,15). Однак недостатньо відомо про регуляцію ендогенного FGF21 при метаболічних захворюваннях. З'ясування факторів, які контролюють експресію та активність FGF21 у нежирних та ожирених станах, може призвести до нових терапевтичних стратегій.

Фактор транскрипції хребетних NFE2, фактор 2 (Nrf2), є членом сімейства cap’n’collar, який став головним регулятором окислювально-відновного стану та реакцій детоксикації клітини (16–19). Система Nrf2 опосередковує як регулювання базової антиоксидантної здатності, так і реакцію на стрес під час гострих окисних процесів. У мишей та культивованих клітин людини індукуються десятки захисних генів у відповідь на окислювальні та електрофільні хімічні проблеми в залежності від Nrf2 (версія 20). Активований стресом Nrf2 посилює транскрипцію своїх цільових генів, зв'язуючись з послідовностями елементів антиоксидантної відповіді в їх споріднених промоторах (21). На додаток до своїх повсюдних антиоксидантних та детоксикаційних цільових генів, Nrf2 також має групи тканин-специфічних мішеней. У печінці більшість цих генів кодує білки, специфічні для синтезу та метаболізму жирних кислот та інших ліпідів (22,23). Цікаво, що ці метаболічні гени в основному репресуються - а не індукуються - Nrf2 за допомогою невідомих механізмів.