Одновуглецевий метаболізм та іонізуюче випромінювання багатогранна взаємодія

Ізабель Р. Міосс

Департамент навколишнього середовища та гігієни праці, Університет Арканзасу для медичних наук, Літл-Рок, AR 72205, США

Юлія Тобацик

Відділи охорони навколишнього середовища та праці, фармакології та токсикології, Університет медичних наук штату Арканзас, Літл-Рок, AR 72205, США

Степан Мельник

Кафедра педіатрії, Університет Арканзасу для медичних наук, Літл-Рок, AR 72205, США

С. Джилл Джеймс

Кафедра педіатрії, Університет Арканзасу для медичних наук, Літл-Рок, AR 72205, США

Амріта К. Чіма

Кафедри онкології та біохімії, молекулярної та клітинної біології, Медичний центр університету Джорджтаун, Вашингтон, округ Колумбія, 20057, США

Мар'ян Бурма

Відділ радіаційного здоров'я, Департамент фармацевтичних наук, Університет Арканзасу для медичних наук, Літл-Рок, AR 72205, США

Мартін Гауер-Йенсен

Ігор Котурбаш

Анотація

Іонізуюче випромінювання (ІЧ) є повсюдною складовою нашого середовища та важливим інструментом у дослідженнях та лікуванні. Водночас ІР є потужним генотоксичним та епігенотоксичним стресором, вплив якого може призвести до негативних наслідків для здоров’я. Хоча генотоксичність добре описана та охарактеризована, епігенетичні ефекти впливу ІЧ та їх механізми залишаються недостатньо дослідженими. У цьому концептуальному огляді ми пропонуємо індуковані ІЧ зміни одновуглецевого метаболізму як передумови змін у клітинному епігеномі. Ми також надаємо докази як експериментальних, так і клінічних досліджень, що описують взаємодію між ІЧ та одновуглецевим метаболізмом. Далі ми обговорюємо потенціал для маніпуляцій одновуглецевим метаболізмом у клінічних цілях з метою нормального захисту тканин та підвищення радіочутливості ракових клітин.

Вступ: іонізуюче випромінювання та епігенетика

Іонізуюче випромінювання (ІЧ) є повсюдним стресовим фактором навколишнього середовища та широко використовуваним інструментом у багатьох сферах людського життя. Одним з найбільших джерел опромінення ІЧ є медичне випромінювання, яке використовується як діагностичний та лікувальний метод. Приблизно 50% усіх онкологічних хворих отримують променеву терапію, і лише в США щорічно проводять понад 70 мільйонів комп’ютерної томографії (КТ) (1, 2), створюючи постійно зростаючу кількість пацієнтів, які регулярно піддаються впливу.

Хоча загальновизнано, що користь від медичного випромінювання перевищує ризики, існує значне занепокоєння щодо непередбачуваних побічних ефектів, оскільки вплив ІР може призвести до ряду негативних наслідків, включаючи розвиток раку та дегенеративних захворювань (3–5 ). Індукована радіацією геномна нестабільність та канцерогенез є стохастичними ефектами, де, здається, немає порогової дози, і ризик цих ефектів зростає із збільшенням дози. Крім того, вплив ІР може мати детерміновані наслідки, короткочасні та довгострокові травми в нормальних (непухлинних) тканинах, для яких, як видається, є пороговою дозою, нижче якої ці ефекти не виникають (6). Нормальна променева травма тканин може варіюватися від гострого променевого синдрому, який спостерігається після впливу великих частин тіла на відносно високі дози ІЧ, як правило, протягом декількох хвилин (7, 8), до ранньої та пізньої травми та несприятливого ремоделювання в тканинах які піддаються дії ІЧ під час променевої терапії. Побічні ефекти променевої терапії включають еритему шкіри після лікування раку молочної залози (9), променеву ентеропатію через опромінення кишкового тракту при рентгенотерапії живота (10) та фіброз в легенях та серці, який може розвинутися через кілька років після торакальної променевої терапії (11, 12).

Зараз загальновизнано, що як генотоксичні, так і епігенотоксичні властивості ІЧ підкреслюють механізми цих ефектів. У той же час, хоча здатність ІЧ пошкоджувати ДНК (генотоксичність) є добре відомим і добре охарактеризованим явищем, епігенетичні ефекти (або ті, що не пов'язані із змінами послідовності ДНК) впливу були виявлені порівняно недавно і є недостатньо зрозумілий.

Епігенетика - це дослідження спадкових змін у експресії генів, які не пов’язані із змінами первинної послідовності ДНК. Епігенетичні механізми регуляції включають метилювання ДНК, посттрансляційні модифікації гістонів, позиціонування нуклеосом уздовж ДНК та некодуючі РНК. Ці механізми життєво необхідні для нормального розвитку та підтримки клітинного гомеостазу. Зокрема, метилювання ДНК та гістонів регулює експресію генетичної інформації в клітині, тканині та специфічно для статі (13, 14). Вони також відіграють важливу роль у контролі експресії повторюваних елементів (РЕ) - транспонуваних елементів та супутникової ДНК - які разом складають понад половину геномів ссавців (15).