Ожиріння та легенева артеріальна гіпертензія - це адипонектин, молекулярний зв’язок між ними
Росс Літо
1 Легеневий центр, Медична школа Бостонського університету, Бостон, Массачусетс, США
Кеннет Уолш
2 Інститут серцево-судинної системи Уітакер/Молекулярна кардіологія, Медичний факультет Бостонського університету, Бостон, Массачусетс, США
Бенджамін Д. Медофф
3 Центр імунології та запальних захворювань, Масачусетська лікарня та Гарвардська медична школа, Чарльзтаун, Массачусетс, США
4 Відділення легеневої та критичної допомоги, Загальна лікарня штату Массачусетс та Гарвардська медична школа, Чарльзтаун, Массачусетс, США
Анотація
ВСТУП
Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) є важким медичним станом, пов'язаним із стійким підвищенням артеріального тиску в легенях. ПАГ виникає як епізодичне захворювання без ідентифікованих факторів ризику, або розвивається разом з іншими існуючими захворюваннями, такими як захворювання сполучної тканини, хронічні інфекції (наприклад, вірус імунодефіциту людини) та цироз. [1] На сьогоднішній день патогенез ПАУ залишається недостатньо вивченим, але загальновизнано, що дисбаланс судинорозширювальних та судинозвужувальних речовин та змінений імунний, ріст та проліферативні процеси вносять значний внесок [1].
Існує напрочуд мало факторів ризику, пов’язаних із розвитком ПАУ, але останні епідеміологічні дані свідчать про те, що підвищений індекс маси тіла впливає на розвиток цього стану. [2] Хоча механізми, що пов'язують ожиріння з ПАГ, недостатньо добре встановлені, є нові дані, що вказують на патогенну роль гормону адипоциту, похідного адипоцитів, у цьому процесі. [3–7] Цей огляд висвітлює останні дані, пов’язані з адипонектином у гомеостазі судин легенів. та обговорюються потенційні механізми, за допомогою яких гіпоадіпонектинемія може впливати на розвиток ЛАГ.
Ожиріння як фактор ризику судинних захворювань
Ожиріння та адипокіни
За останні кілька десятиліть було зроблено багато важливих відкриттів щодо механізмів, що опосередковують наслідки ожиріння, пов’язані зі здоров’ям. Одним із ключових висновків було спостереження, що ожиріння є хронічним запальним станом, і що стійке запалення низької ступеня значно сприяє патогенезу захворювань, пов’язаних із ожирінням. В даний час жирова тканина визнана важливим ендокринним органом завдяки вивільненню біоактивних медіаторів, які називаються адипокінами, а хронічне запалення низького ступеня розвивається внаслідок ожиріння, викликаного дисбалансом секреції про- та протизапальних адипокінів. У нежирних організмах ці молекули регулюють біологічні процеси, важливі для енергетичного гомеостазу, запалення та перебудови тканин. Однак надмірне накопичення жиру в організмі, як це відбувається при ожирінні, пов'язане з дисфункцією адипоцитів та зміною секреції цих гормонів, що, в свою чергу, прямо чи опосередковано сприяє розвитку захворювань, пов'язаних з ожирінням.
Адипонектин - це багатофункціональний адипокін
Адипонектин - це, мабуть, найважливіший адипокін, що виділяється з жирової тканини, через його плейотропну дію в обміні речовин, імунній регуляції та гомеостазі судин. Як випливає з його назви, адипонектин виробляється майже виключно адипоцитами і секретується у плазму у високій концентрації, де він присутній у кількості 3–30 мкг/мл і становить до 0,01% від загального білка плазми [12]. ] Циркулюючі форми адипонектину існують як високомолекулярні олігомери, молекулярна маса яких може перевищувати 300 кДа, а також гексамерні та тримерні структури. [13] Велика кількість адипонектину та його здатність утворювати кілька олігомерних фракцій дають можливе пояснення того, чому адипонектин має кілька функцій.
Рівень адипонектину в циркуляції знижується при ожирінні, [12] цукровому діабеті 2 типу, [14] метаболічному синдромі [15] та різноманітних серцево-судинних захворюваннях. [16–20] І навпаки, рівень адипонектину в плазмі крові підвищується через втрату ваги [14] з тіазолідиндіонами [21] та дієтичним риб’ячим жиром. [22] На клітинному рівні вироблення адипонектину адипоцитами порушується через окислювальний та ендоплазматичний ретикулум-стрес та активацію запальними цитокінами, які поширені в жировій тканині ожиріння [23]. Однак слід зазначити, що рівень адипонектину підвищений, а не знижений, при ряді хронічних запальних та аутоімунних захворювань [24]. Причина такої парадоксальної поведінки невідома, але це може бути результатом компенсаторних регуляторних механізмів або розвитку резистентного до адипонектину стану. [25]
Вплив адипонектину на ключові клітинні мішені.
Патофізіологічні механізми легеневої артеріальної гіпертензії
Патогенні механізми, що призводять до ПАГ, є складними, але в кінцевому підсумку призводять до функціональних та структурних змін легеневої судинної системи. Примітно, що у більшості форм захворювання відбувається накопичення імунних та судинних клітин (ендотеліальних клітин та клітин гладком’язових клітин легеневої артерії) в просвіті артерій, і це пов’язано із перебудовою судин та зміною судинного тонусу [46]. Про те, як адипонектин потенційно змінює ці процеси, обговорюється в наступних розділах.
Адипонектин є модулятором судинного тонусу
Класично вважалося, що ПАГ розвивається через дисбаланс судинорозширювальних та судинозвужувальних речовин. Хоча це вже не вважається єдиним патогенним механізмом ЛАГ, підвищений тонус судин часто є важливою особливістю цього стану. Крім того, більшість сучасних методів лікування спрямовані на зменшення судинного опору шляхом посилення судинорозширювальної активності або пригнічення активності судинозвужувальних речовин. Відомо, що адипонектин має пряму судинорозширювальну активність [47–49], а дефіцит адипонектину пов’язаний із розвитком системної гіпертензії та порушенням вазодилатації [50]. Встановлено також, що у мишей з дефіцитом адипонектину знижений рівень оксиду азоту азоту клітин ендотелію в судинній стінці та розвивається вікове підвищення тиску в легеневій артерії у порівнянні з мишами дикого типу. [51] Ці дані настійно свідчать про те, що дефіцит адипонектину може бути пов’язаний із порушенням вазореактивності; однак досліджень, які б спеціально вивчали ефекти дефіциту адипонектину, на вазореактивність легеневої судинної системи немає.
Адипонектин є пригнічувачем запалення
Зростає розуміння того, що запалення судин легенів є важливим стимулом для патологічних змін, що спостерігаються при різних типах ПАУ як на моделях людини, так і на тваринах. [1,3,46,52] Пропонується роль запалення в патогенезі ПАУ. дослідженнями, що демонструють наявність підвищених рівнів цитокінів у пацієнтів з ПАГ [53,54] та накопичення макрофагів і Т-клітин у та навколо реконструйованої судинної системи легені [55–57]. Крім того, недавнє дослідження продемонструвало сильна кореляція між рівнем цитокінів та виживаністю у ПАУ. [58]