Патофізіологія та клінічні характеристики ожиріння гіпоталамусу у дітей та підлітків

Джа Хе Кім

Відділ дитячої ендокринології та обміну речовин, Департамент педіатрії, Дитяча лікарня Асанського медичного центру, Медичний коледж Ульсанського університету, Сеул, Корея.

Цзінь-Хо Чой

Анотація

Вступ

Гіпоталамічний контроль апетиту та регуляція енергії

Крім того, порушення регуляції СНС, гіперсекреція інсуліну за допомогою стимуляції блукаючого нерва та гіперкортизолемія порушенням регуляції 11β-гідроксистероїддегідрогенази 1 (11β-HSD1) можуть вплинути на розвиток ожиріння гіпоталамуса.

Етіологія та патофізіологія ожиріння гіпоталамуса

Гіпоталамічне ожиріння виникає як наслідок структурних пошкоджень гіпоталамуса, тобто пухлин головного мозку, запалення, травм, нейрохірургії, променевої терапії та аневризми головного мозку (табл. 1). Надмірне збільшення ваги може розвинутися у третини пацієнтів, які перенесли резекцію просторових уражень у гіпоталамо-гіпофізарній області, таких як аденома гіпофіза, гермінома, краніофарингіома та астроцитома. Ідентифіковано кілька факторів ризику, які схильні до переживання ожирілих дитячих пухлин головного мозку до розвитку ожиріння: розташування гіпоталамуса, висока доза опромінення, ступінь хірургічного втручання та гістологія пухлини, така як краніофарингіома та астроцитома10,11). Наявність інших ендокринних дисфункцій, особливо дефіциту СР, також посилює збільшення ваги12).

Таблиця 1

Структурні пошкодження, що призводять до ожиріння гіпоталамуса13)

Деякі моногенні синдроми ожиріння включають генетичні дефекти у гіпоталамусових шляхах, що регулюють вагу, і навіть просте ожиріння може бути спричинене поліморфізмами цих генів13). Розуміння супутніх гормональних змін цих синдромів допомагає визначити патофізіологію ожиріння гіпоталамуса. Синдром Барде-Бідля (BBS) характеризується дистрофією паличкоядерної конуса, постаксиальною полідактилією, розумовою відсталістю, гіпогонадотропним гіпогонадизмом та порушенням функції нирок, а також пов'язаний з ожирінням гіпоталамусу14). При цьому синдромі 52% пацієнтів страждають ожирінням, а 16% хворіють ожирінням14). Швидке ожиріння з гіповентиляцією, дисфункцією гіпоталамуса та синдромом вегетативної дисрегуляції (ROHHAD) характеризується чудовою особливістю швидкого ожиріння, яке починається у віці від двох до чотирьох років, і супроводжується гіповентиляцією пізнього періоду, клінічним особливості хвороби Кушинга, дефіциту кортизолу, дефіциту ГР, центрального гіпотиреозу, гіпогонадотропного гіпогонадизму та гіперпролактинемії15). Патофізіологія синдрому ROHHAD ще не визначена, однак генетичні причини підозрюються через відсутність структурних пошкоджень гіпоталамуса.

Синдром Прадера-Віллі (PWS) супроводжує ендокринну дисфункцію гіпоталамуса, що посилює збільшення ваги. Однак патофізіологія дисфункції гіпоталамуса при СЗН, схоже, відрізняється від інших причин ожиріння гіпоталамуса. Ключовою знахідкою є помітно підвищений рівень греліну в стані голодування та після їжі порівняно з контрольними суб'єктами16-18), що сприяє гіперфагії та ожирінню. Крім того, спостерігали нижчий рівень інсуліну натще і після прийому їжі при СЗЗ порівняно з пацієнтами з ожирінням, які не перенесли СЗН18). Рівень лептину в сироватці крові є високим у пацієнта із СЗЗ і демонструє досить позитивні кореляції з масою тіла19), а стійкість до лептину у цих пацієнтів подібна до такої у пацієнтів із ожирінням гіпоталамусу, спричиненим анатомічними пошкодженнями. У недавньому дослідженні мікроделеція некодуючих HBII-85 малих ядерних РНК (snoRNAs) спричинила клінічні характеристики, подібні до PWS20). Однак кластер сноРНК HBII-85 має ще неідентифіковані мішені в мозку, які впливають на апетит, а також нейроендокринні та інші функції мозку, що призводять до фенотипів, асоційованих з PWS.

Багато психотропних препаратів, включаючи антидепресанти, стабілізатори настрою, антипсихотичні та протиепілептичні препарати, можуть призвести до сильного збільшення ваги. Механізм набору ваги пов’язаний із складною і дуже надлишковою мережею нейромедіаторів, нейромодуляторів, цитокінів та гормонів, які беруть участь у контролі апетиту21). Деякі з цих препаратів підвищують периферичну резистентність до інсуліну або секрецію інсуліну з β-клітин підшлункової залози22). Клозапін та оланзапін, а також інші атипові антипсихотичні препарати пов’язані з більшим збільшенням ваги, ніж класичні нейролептики. У цих пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування, гіперфагія значно збільшується23), а гіперлептинемія та гіперінсулінемія проявляються24).

Клінічні та ендокринологічні особливості ожиріння гіпоталамуса

У пацієнтів з ожирінням з гіпоталамусом спостерігається надзвичайна гіперфагія, тобто ненормальна поведінка у пошуках їжі, наприклад, пошук їжі, крадіжка їжі або крадіжка грошей на їжу25). Ця поведінка нагадує поведінку пацієнтів з дефіцитом PWS або MC4R26,27). У пацієнтів із ожирінням гіпоталамусу спостерігається підвищена поширеність порушень толерантності до глюкози, цукрового діабету 2 типу, гіпертонії, апное сну, НАЖХП та серцево-судинного ризику4).

У багатьох пацієнтів із краніофарингіомою із залученням гіпоталамуса, дефіцитом лептину, BBS та PWS спостерігається знижена фізична активність. Найвизначнішими та найнеспокійливішими скаргами у пацієнтів, які перебувають на хірургічному лікуванні пухлин головного мозку, є стійка втома та брак енергії, незважаючи на гормональну замісну терапію28). У пацієнтів з ожирінням з гіпоталамусом спостерігається чергова дисфункція гіпоталамуса, що призводить до сонливості, змін поведінки та гіпопітуїтаризму28,29). Моногенне ожиріння у деяких пацієнтів супроводжується іншими ендокринними дисфункціями, такими як гіпогонадотропний гіпогонадизм (дефіцит лептину), дефіцит РР та тиротропін (дефіцит рецепторів лептину). Гіпогонадотропний гіпогонадизм та дефіцит гормону росту також спостерігаються у пацієнтів з PWS30).

Гіпоталамічне ожиріння пов’язане з кількома ендокринними дисфункціями, такими як гіперлептинемія, гіперінсулінемія, знижений тонус SNS, порушення регуляції 11β-HSD1 та мелатоніну та зниження рівня базального метаболізму.

Лептин, гормон, що синтезується в жирових клітинах, плаценті, шлунково-кишковому тракті і, можливо, мозку, головним чином бере участь у регулюванні споживання їжі та витрат енергії, діючи як аферентний сигнал від периферичної системи кровообігу за допомогою активного транспорту31). Лептин інгібує орексигенні шляхи, опосередковані нейронами, що експресують антагоніст меланокортину. Суб’єкти з дефіцитом лептину виявляють інтенсивну гіперфагію при поведінці, яка шукає їжу32). Гомозиготні мутації гена LEPR людини призводять до раннього патологічного ожиріння, що супроводжується гіпогонадотропним гіпогонадизмом, дефіцитом гормону росту та дефіцитом тиротропіну33). У пацієнтів з простим ожирінням підвищення рівня лептину в плазмі може бути недостатньо перетворено на регуляторні сигнали для контролю надмірного збільшення ваги, що свідчить про нечутливість до лептину. Рівні лептину, скореговані на індекс маси тіла (ІМТ), вищі у пацієнтів з гіпоталамусовим ожирінням, ніж із простим ожирінням, що вказує на більш серйозну резистентність до лептину при гіпоталамічному ожирінні34).