П’ять стадій розвитку дисфункції бета-клітин під час прогресування до діабету

Анотація

Прогресування до діабету можна розглядати як визначену стадію, що характеризується зміною різних метаболічних параметрів та функцією β-клітин. На самому початку рівень глюкози в плазмі натще збільшується від цілком нормальних значень ~ 4,5 ммоль/л (80 мг/дл) до більш високих значень, які можуть бути до 5,0 ммоль/л (89 мг/дл). Цю зміну глікемії не можна визнати клінічно патологічною, оскільки вона не зможе досягти офіційної категорії порушеної глюкози натще (IFG; рівень глюкози ≥5,6 ммоль/л або 100 мг/дл) або порушення толерантності до глюкози (IGT; 2- h рівень глюкози ≥7,8 ммоль/л або 140 мг/дл) (1). Потім ті, кому призначено розвинути діабет, переходять до діапазону IFG або IGT, де вони можуть залишатися роками, перш ніж розвивати відвертий діабет. Хоча це прогресування переважно обговорюється в контексті діабету 2 типу, дуже схожі зміни відбуваються в міру розгортання діабету 1 типу, а також під час трансплантації підшлункової залози чи острівців.

бета-клітин

Ми припускаємо, що існує п’ять стадій прогресування діабету (рис. 1), кожна з яких відзначається важливими змінами маси β-клітин, фенотипу та функції. Незважаючи на те, що традиційно розглядається як континуум, ми вважаємо, що кожен має свої важливі характеристики. Етап 1 найкраще описати як компенсацію: секреція інсуліну збільшується, щоб підтримувати нормальний рівень глюкози в умовах резистентності до інсуліну внаслідок ожиріння, фізичної неактивності та генетичної схильності. Стадія 2 настає, коли рівень глюкози піднімається до рівня .05,0–6,5 ммоль/л (89–116 мг/дл) - стабільний стан адаптації β-клітин. Стадія 3 - це нестабільний період ранньої декомпенсації, коли рівень глюкози відносно швидко підвищується до стадії 4, яка характеризується як стабільна декомпенсація. Нарешті, існує важка декомпенсація 5 стадії, яка представляє глибоку β-клітинну недостатність з прогресуванням до кетозу. Рух через етапи 1–4 може здійснюватися в будь-який бік. Наприклад, особи з діабетом 2 типу, які перенесли операцію зі зменшення шлунка, можуть переходити від стадії 4 до стадії 1. Навіть звичайні методи лікування дієтою, фізичними вправами та пероральними препаратами часто повертають людей до стадії 2. Для діабету 1 типу, у міру розвитку ремісії, прогресування від стадії 4 до стадії 2 зазвичай зустрічається.

ЕТАП 1: КОМПЕНСАЦІЯ

Найбільш поширеним прикладом компенсації є інсулінорезистентність через ожиріння, що супроводжується вищими загальними показниками секреції інсуліну (2) та посиленою гострою глюкозо-стимульованою секрецією інсуліну (GSIS) після внутрішньовенного введення глюкози (3). Значна частина збільшення секреції інсуліну, безсумнівно, є результатом збільшення маси β-клітин, як це було виявлено в дослідженнях розтину людей (4–7) та численних моделях гризунів (8,9). Маса бета-клітин, як правило, жорстко підтримується завдяки рівновазі народження β-клітин (реплікація β-клітин та неогенез острівців) та загибелі β-клітин через апоптоз (10). Більша частина збільшення маси β-клітин при резистентності до інсуліну, ймовірно, пов’язана зі збільшенням кількості β-клітин, але гіпертрофія β-клітин може також сприяти. Поки незрозуміло, чи можна більш високі рівні інсуліну в плазмі повністю пояснити більшою масою β-клітин або ж також збільшується секреція на дану одиницю маси β-клітини. Хоча про компенсацію зазвичай думають у ситуації резистентності до інсуліну, подібні зміни, мабуть, відбуваються на ранніх стадіях аутоімунного руйнування. Коли маса β-клітин падає, повинен бути сигнал для збільшення маси та секреції, що, імовірно, подовжує додіабетичний період, який може тривати роками (11).

У цій ситуації існує великий інтерес до сигналу, що призводить до збільшення маси β-клітин. Потужне, але, мабуть, правильне пояснення полягає в тому, що існує петля зворотного зв'язку з резистентністю до інсуліну, що виробляє підвищений рівень глюкози, що стимулює секрецію та ріст β-клітин. Однак виникає занепокоєння щодо того, як це може бути сумісним із, здавалося б, нормальним рівнем глюкози. Одне з пояснень полягає в тому, що контур зворотного зв'язку жорстко регулюється, як термостат, який може підтримувати температуру в дуже вузькому діапазоні. Молекулярним механізмом, який може полегшити цей контроль, є активація глюкокінази в β-клітинах, ферменту, який контролює швидкість гліколізу, тим самим визначаючи секреторну швидкість інсуліну (12). Таким чином, дуже невеликі підвищення рівня глюкози можуть призвести до зміни заданого значення в GSIS, що дозволяє підтримувати "нормальний" рівень глюкози в плазмі (13).

Важливість диференціації β-клітин.

Для підтримки цього ступеня спеціалізації гени, що сильно експресуються в β-клітинах, включають гени секреторних продуктів (інсулін та амілоїдний поліпептид островів [IAPP]), ключові гени для метаболізму глюкози (GLUT2 та глюкокіназа), ключові ферменти для мітохондріальних човники (гліцеролфосфатдегідрогеназа [mGPDH]) та піруват-карбоксилаза та критичні фактори транскрипції (PDX-1 та Nkx-6.1). Проте ферменти, які беруть участь у небажаних шляхах, таких як глюконеогенез та вироблення лактату, повинні бути придушені. Деякі з них включають фосфоенолпіруваткарбоксикіназу (PEPCK), глюкозо-6-фосфатазу та фруктозу-1,6-бісфосфатазу та лактатдегідрогеназу. Гексокіназа також буде непотрібною, тому її вираз також можна придушити. Очевидно, що ці зміни в експресії генів є лише вершиною айсберга, і повна картина фенотипу β-клітин чекає на дослідження генних масивів, які мають з’явитися найближчим часом.