Порівняння графіків прийому рапаміцину у мишей на дієті з високим вмістом жиру
Леонтьєва Ольга В
Біологія клітинного стресу; Інститут раку Розуелл Парку; Буффало, Нью-Йорк, США
Джеральдіна М Пашкевича
Біологія клітинного стресу; Інститут раку Розуелл Парку; Буффало, Нью-Йорк, США
Михайло V Благослонний
Біологія клітинного стресу; Інститут раку Розуелл Парку; Буффало, Нью-Йорк, США
Анотація
У широкому діапазоні доз рапаміцин продовжує життя мишей. Було показано, що інтраперитонеальні ін'єкції (внутрішньовенно) рапаміцину запобігають збільшенню ваги у мишей на дієті з високим вмістом жиру (HFD). Ми далі досліджували вплив рапаміцину на збільшення ваги у самок мишей C57BL/6 на HFD, розпочате у віці 7,5 місяців. У віці 16 і 23 місяців миші на ВЧС важили значно більше (52 проти 33 г; p = 0,0001 та 70 проти 38 г; p Ключові слова: старіння, mTO, рапалоги, рапаміцин, старіння
Вступ
У широкому діапазоні доз та частоти введення рапаміцин подовжує тривалість життя у мишей 1-26. Як підсумовують Анісімов та співавт., 26 рапаміцин вводили шляхом внутрішньоперетональних (ip) та підшкірних (sc) ін’єкцій шляхом перорального введення через питна вода та їжа (чау). Важко порівняти ефективність цих графіків, враховуючи різноманітність використовуваних мишачих штамів, включаючи інбредних, гетерогенних, прогеричних та схильних до раку мишей. Нова закономірність полягає в тому, що продовження життя рапаміцином є більш помітним при більш високих дозах і частотах. 15,14,26 Тим не менше, при щоденних прийомах високих доз рапаміцин навряд чи буде активно використовуватися для придушення старіння у людей через побічні ефекти. Крім того, теоретично, імпульсна обробка (періодичне лікування) може поліпшити регенерацію тканин. 27 Тому для розробки ефективних та одночасно безпечних стратегій боротьби зі старінням необхідне всебічне порівняння доз та частоти.
Ожиріння, найпоширеніший віковий стан, прискорює старіння та вікові захворювання. 28-32 Було показано, що рапаміцин зменшує ожиріння у гризунів та людей. 33-41 При правильному застосуванні цей «імунодепресант» може стимулювати імунітет. 42
У деяких дослідженнях рапаміцин спричиняв резистентність до інсуліну. 33,38,43 Ці метаболічні зміни є оборотними. 44 Подібно до так званого «голодного діабету», цей стан може бути доброзичливим та пов’язаним із довголіттям. 45 Також, схоже на «голодний» доброзичливий діабет, можливо, досягається лише у високих добових дозах та у деяких штамів, таких як C57BL/6NCr. У більшості інших випадків рапаміцин підвищує чутливість до інсуліну. 46-50
Тут ми намагалися порівняти кілька шляхів введення рапаміцину, використовуючи профілактику ожиріння на дієті з високим вмістом жиру (HFD) як біомаркеру. Крім того, ми прагнули дослідити вплив тривалого лікування рапаміцином на метаболізм глюкози та ліпідів. Щоб виключити прямі ефекти рапаміцину, ми вимірювали ці параметри після припинення прийому рапаміцину протягом 6-13 днів (рівні після лікування). Крім того, ми порівняли рапаміцин та метформін, які, як відомо, покращують метаболічні параметри у людей. 32,51-55
Результати
Рапаміцин від i.p. ін'єкції запобігали збільшенню ваги та пов'язаному з ожирінням лептину у самок мишей на HFD
Вага тіла та рівень лептину у самок мишей, які отримували різні схеми прийому рапаміцину або метформіну. Вага (грами) 16-місячних мишей через 8 місяців після початку лікування. Дієта з низьким вмістом (5%) жиру (НЖ); всі інші групи отримували дієту з високим вмістом жиру (60%): 60% жиру. До цих груп HFD належали: необроблені (контроль); R/ip група, яку лікували i.p. рапаміцин 3 рази на тиждень через тиждень; Група R/gavage отримувала рапаміцин через дачу 3 рази на тиждень через тиждень (gav.); R/питна група отримувала рапаміцин у питній воді (R/d.w), а група метформіну (Met) отримувала метформін у питній воді. () Ваги 23-місячних мишей, що вижили, через 15 місяців після початку лікування. (C.) Концентрацію лептину (нг/мл) визначали у крові натщесерця 16-місячних мишей через 8 місяців після початку лікування. Постну кров збирали вранці після нічного голодування. (D) Кореляція між рівнем лептину та вагою у мишей 16 місяців (Дані представлені в А і С). Дані представлені як середнє значення ± SE; значення p наведені для спостережуваних відмінностей порівняно з контрольною (HFD) групою; r - коефіцієнт Пірсона.
Метаболічні профілі 16-місячних мишей на дієті з високим вмістом жиру через 8 місяців від початку лікування різними схемами прийому рапаміцину або метформіну. значення p: відмінності з контрольною групою (HFD). Глюкозу, інсулін та тригліцериди визначали у сироватці натще. Дані представлені як середнє значення ± SE. Постну кров збирали вранці після нічного голодування.
Рівень глюкози та інсуліну в крові у 23-місячних мишей на дієті з високим вмістом жиру через 15 місяців від початку лікування за різними схемами прийому рапаміцину або метформіну. Інсулін (А і В) і глюкоза (C і D) концентрації визначали у сироватках натще і не натощак. Дані представлені як середнє значення ± SE.