Римонабант Від РІО до Бана

Амір Х. Сем

Секція дослідницької медицини, Відділ діабету, ендокринології та метаболізму, лікарня Хаммерсміт, Імперський коледж Лондона, Du Cane Road, Лондон W12 0NN, Великобританія

Вікторія Салем

Мухаммед А. Гатей

Анотація

На початку століття ендоканабіноїдний антагонізм як лікування ожиріння та метаболічного синдрому став дуже очікуваною сферою фармакології. Антагоніст рецептора CB1 Rimonabant вийшов на європейський масовий ринок завдяки кільком випробуванням, які показали переваги зниження ваги, а також покращення багатьох інших елементів метаболічного синдрому. Однак препарат швидко відмінили через появу значних побічних ефектів - особливо важких розладів настрою. Ця стаття дає короткий огляд історії з римонабантом та ставить у цей контекст недавній порік відмов FDA щодо інших препаратів для схуднення центральної дії, що вступають у випробування 3 фази.

1. Вступ

Ефекти регулювання апетиту канабіноїдів рослинного походження були відомі століттями. Наприкінці 1980-х - на початку 1990-х років відкриття специфічних канабіноїдних рецепторів, пов'язаних G-білками, CB1 і CB2, та їх ендогенних лігандів, ендоканабіноїдів, відкрило основну область досліджень фармакологічних маніпуляцій з цією системою. Це завершилось широким клінічним випробуванням та європейським маркетингом рімонабанту, зворотного агоніста рецептора CB1 Санофі-Авентіса (функціонального антагоніста) як агента проти ожиріння, і врешті-решт його призупинення через проблеми безпеки на ринку. Ця стаття містить конспект цієї історії та уроки, які слід витягнути з неї з сучасним поколінням препаратів для схуднення центральної дії на пізніх стадіях клінічних випробувань.

2. Антагонізм рецепторів канабіноїдів для лікування ожиріння та метаболічного синдрому

Ендогенна канабіноїдна система широко поширена, і її фізіологія ще не з’ясована до кінця. Самі ендоканабіноїди, анандамід та 2-арахідоноїл гліцерин, не зберігаються як секреторні нейромедіатори, а є нейромодуляторами, що виробляються в необхідному місці дії та швидко метаболізуються [1]. Рецептори CB2 знаходяться в основному в імунних клітинах, де вони модулюють пригнічення прозапальної цитокіни [2]. Більший інтерес і розвиток відбувся навколо рецептора CB1, який рясно розподіляється в центральній нервовій системі (особливо в гіпокампі, базальних гангліях та гіпоталамусі), але також був виявлений у всьому тракті ШКТ, в жировій тканині та серцево-судинній системі.

Інгібування поведінки, спрямованої на пошук наркотиків, антагонізмом рецепторів CB1 [3] та спостереження за ослабленою поведінкою винагороди у рецептора CB1 миші [4] забезпечують вагомі докази участі ендоканабіноїдної системи у мотивованій поведінці та гедонічних реакціях. Про індукцію тривоги антагонізмом канабіноїдних рецепторів повідомляли за десять років до виведення римонабанту з ринку через несприятливі психічні ефекти [5]. Тим не менше, антагоністи канабіноїдних рецепторів зберігають важливе місце при випробуванні тваринних моделей звикання та обумовленої поведінки і можуть в майбутньому відігравати певну роль у лікуванні наркотичної залежності.

3. Клінічні випробування, що оцінюють безпеку та ефективність римонабанту

Блокада рецептора CB1 як лікування ожиріння була досліджена в декількох клінічних випробуваннях. В одному дослідженні пацієнтів із ожирінням або надмірною вагою (ІМТ> 27 кг/м 2) з дисліпідемією та/або гіпертонією рандомізували на подвійне сліпе лікування плацебо або римонабантом (5 мг або 20 мг один раз на день). Всім групам також пропонувалося дотримуватися м’якої гіпокалорійної дієти [9]. Римонабант у дозі 20 мг/день у поєднанні з гіпокалорійною дієтою протягом 1 року сприяв значному зменшенню маси тіла та окружності талії та покращенню факторів серцево-судинного ризику. Через рік у пацієнтів, які отримували більш високі дози римонабанту, рівень глюкози та інсуліну знизився через 2 години після перорального тестування на толерантність до глюкози порівняно з плацебо. Цікаво, що ця користь продовжувала спостерігатися через 2 роки, коли відбулася стабілізація ваги. У цьому дослідженні повідомлялося, що римонабант, як правило, добре переноситься з легкими та тимчасовими побічними ефектами.