Синдром Лідла внаслідок нової мутації γ-субодиниці епітеліального натрієвого каналу (ENaC) у

Анотація

Передумови

Синдром Ліддла - це моногенне захворювання з аутосомно-домінантним успадкуванням. Основними характеристиками цього захворювання є гіпертонія, знижена концентрація активності альдостерону та реніну, а також підвищена екскреція калію, що призводить до низького рівня калію в сироватці крові та метаболічного алкалозу. Причиною синдрому Ліддла є помилки або мутації зміщення кадрів у SCNN1A, SCNN1B, або SCNN1G гени, що кодують епітеліальні субодиниці натрієвих каналів.

Презентація справи

Ми описуємо родину з синдромом Ліддла з Росії. У 15-річного пробанда є артеріальна гіпертензія, гіпокаліємія, гіпоренінемія, метаболічний алкалоз, але рівень альдостерону знаходиться в межах норми. У 12 років вперше була помічена артеріальна гіпертензія. Ми виявили нову мутацію зсуву кадру c.1769delG (p.Gly590Alafs) у SCNN1G, який кодує γ субодиниця ENaC у хребетних. Батько і молодша сестра також містять цю гетерозиготну делецію. Лікування амілоридом пробанда та його сестри не нормалізувало артеріальний тиск, а нормалізувало рівень активності реніну в плазмі.

Висновки

Наші результати розширюють мутаційний спектр синдрому Ліддла та надають додаткові докази того, що збережений мотив PY є вирішальним для контролю активності ENaC. Генетичний аналіз має значення для лікування гіпертонії, специфічного лікування амілоридом та консультування у сім'ях із синдромом Ліддла.

Передумови

Синдром Ліддла (псевдоальдостеронізм, OMIM 177200; 618,114; 618,126) є генетично гетерогенним аутосомно-домінантним розладом. Ключовими клінічними характеристиками цього синдрому є ранньо проявлена солечутлива гіпертензія з низьким рівнем K +, метаболічний алкалоз, пригнічення активності реніну та секреції альдостерону [1].

Мутації (помилкове зміщення або зсув кадрів) у генах епітеліальних натрієвих каналів (ENaC) викликають синдром Ліддла. Ці канали належать до сімейства ENaC/DEG (дегенерин) протонованих катіонних каналів. ENaC опосередковує транспорт Na + через апікальну мембрану від просвіту до епітеліальної клітини [2]. Оскільки ENaC регулює баланс іонів Na + у позаклітинній рідині (ECF) та в нирках, ці канали становлять значну частину регуляції об’єму ECF та артеріального тиску (BP) [3].

Канали ENaC присутні в апікальній частині епітеліальних клітин дистального нефрона, дистальної частини ободової кишки, легені та протоках екзокринних залоз. Канал складається з трьох субодиниць, кодованих трьома генами: α (SCNN1A), β (SCNN1B) і γ (SCNN1G). Усі субодиниці мають подібну структуру: цитоплазматичний N-кінець, позаклітинна петля, два коротких гідрофобні сегменти (трансмембранні домени 1 і 2) та цитоплазматичний С-кінець. N- і С-кінці повернуті до цитозольної поверхні, тоді як позаклітинна петля - до позаклітинної поверхні [4]. С-кінець всіх субодиниць ENaC має дуже консервативну послідовність - мотив PY (пролін-тирозин) [5]. Дослідження нокауту генів, інактивуючи гени субодиниць ENaC у мишей, продемонстрували, що всі три субодиниці є важливими для виживання. Миші-нокаути без жодної субодиниці ENaC гинуть через дихальну недостатність або порушення функції нирок [6, 7]. Подібні симптоми спостерігались у людей із псевдогіпоальдостеронізмом, тип 1 (OMIM 264350). Ця хвороба розвивається, якщо пацієнт має дві мутантні копії одного з генів субодиниць ENaC і є прихильним до синдрому Ліддла [8].

Синдром Ліддла пов'язаний з мутацією зародкових ліній в алелі SCNN1A, SCNN1B або SCNN1G гени [9]. Ці гени розташовані в різних хромосомах: SCNN1A знаходиться на хромосомі 12p13.31, SCNN1B і SCNN1G знаходяться на хромосомі 16p12.2 [4]. Найбільше мутацій виявлено в SCNN1B і SCNN1G гени. Повідомлялося про одиночну мутацію гена SCNN1A: Салих та ін. описав гетерозиготну місенс-мутацію у позаклітинному домені α-субодиниці ENaC як причину синдрому Ліддла [10]. Патогенні варіанти в SCNN1B і SCNN1G видалити або модифікувати внутрішньоклітинні мотиви пролін-тирозину в ENaC [9].

Тут ми описуємо російську сім'ю, яка страждає на синдром Ліддла через мутацію зсуву кадру в SCNN1G ген.

Презентація справи

Ми описуємо російську сім’ю з синдромом Ліддла: пробанд, його мати, батько та сестра. Нижче наведено детальний опис клінічних особливостей пробанда та його сестри. Основні біохімічні характеристики цих пацієнтів узагальнені в таблиці 1.

Пробанд - це 15-річний чоловік із російської республіки Дагестан. Він народився після другої вагітності та других пологів здорових батьків, що не є кровними. Його вага при народженні становила 3500 г. Період новонароджених пройшов безперебійно. Він ріс і розвивався відповідно до свого віку.

Під час занять спортом у віці 12 років вперше була виявлена артеріальна гіпертензія. Починаючи з 13,5 років, пацієнт скаржився на головний біль та задишку під час вправ. Його АТ був стабільним на рівні 160/100 мм рт.ст. Виявлено гіпертрофію міокарда лівого шлуночка та ангіопатію судин сітківки. Рівень гормонів щитовидної залози в плазмі крові, АКТГ (адренокортикотропний гормон), кортизол, дегідроепіандростерон, альдостерон (23 пг/мл, норми 10–160 пг/мл), адреналін, норадреналін, дофамін та серотонін був нормальним. Рівень метанефринів у сечі був нормальним. Рівень активності реніну в сироватці крові знизився до 0,1 нг/мл/год (нормальний діапазон 1,2–2,4 нг/мл/год). Лікування лізиноприлом (інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту, АПФ) та амлодипіном (ангіоселективний блокатор кальцієвих каналів) було неефективним.

Поступив у Науково-клінічний інститут педіатрії ім. В.І. Велтіщева Російського національного дослідницького медичного університету ім.

Під час прийому через 14 років у нього був високий АТ (160/120 мм рт.ст.), знижений рівень калію (3,4 ммоль/л, норма 3,7–5,12 ммоль/л) та активність реніну (0,5 нг/мл/год). УЗД не показало відхилення функції нирок. Лікування амлодипіном та бісопрололом (бета-адреноблокатор) не приводило до нормалізації гіпертонії.

Протягом року пацієнт отримував Ірбесартан, Амлодипін, Бісопролол та Моксонідин. Але артеріальна гіпертензія зберігалася.

При надходженні в 15 років його вага становила 70 кг, зріст - 175 см. Інтелектуальний розвиток відповідав його віку. Максимальна АТ становила 159/109 мм рт. Ст. Частота серцевих скорочень лежачи становила 66 ударів на хвилину, частота серцевих скорочень стоячи - 76 ударів на хвилину. Серце не було збільшеним; тони серця були чіткими та ритмічними. Біохімічний аналіз показав знижений рівень калію (3,4 ммоль/л), знижену активність реніну (0,1 нг/мл/год), підвищений рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ, 479 ОД/л, норма 0-450 ОД/L) та креатинкінази (CK, 317 U/L, нормальний діапазон 15–190 U/L). Кислотно-лужний баланс зміщується в бік метаболічного алкалозу: pH 7,45, BE (базовий надлишок) + 7,4 ммоль/л, HCO3 ст. 31 ммоль/л. Інші біохімічні показники (рівні натрію, креатиніну та інших), а також рівень альдостерону (88 968 пг/мл), гормональний профіль щитовидної залози та показники серцевої діяльності були в межах норми. Аналіз сечі не зазнав значних змін.

Ехокардіографія показала концентричну гіпертрофію лівого шлуночка, регургітацію трикуспідального та мітрального клапанів. Глобальні систолічні та діастолічні функції міокарда не були ненормальними. Щоденний моніторинг АТ показав стабільну систолічну та діастолічну артеріальну гіпертензію протягом ночі та доби. УЗД черевної порожнини не виявило значних змін.