Токсичність ацетамінофену, що потрібно знати фармацевтам

Еріка Дімітропулос, кандидат PharmD 2015
Університет Св. Джона
Коледж фармації та наук про здоров'я
Квінз, Нью-Йорк

Емілі М. Амбізас, PharmD, CGP
Доцент клінічного професора
Університет Св. Джона
Коледж фармації та наук про здоров'я
Квінз, Нью-Йорк
Клінічний фахівець, аптека з обрядової допомоги
Уайтстоун, Нью-Йорк

АНОТАЦІЯ: Токсичність ацетамінофену є однією з найпоширеніших причин як умисних, так і ненавмисних отруєнь у Сполучених Штатах. Це стало найпоширенішою причиною гострої печінкової недостатності та другою за поширеністю причиною печінкової недостатності, що вимагає трансплантації. Ацетамінофен часто рекомендується лікарями і широко використовується пацієнтами як в рецептурних, так і в позабіржових препаратах при різних станах. FDA вже давно оновлює свої рекомендації щодо використання ацетамінофену, щоб допомогти поліпшити безпеку пацієнтів. У цій статті розглядається етіологія, ознаки та симптоми токсичності ацетамінофену та роль фармацевта у запобіганні зловживанню ацетамінофеном.

Ацетамінофен часто рекомендується лікарями і широко використовується пацієнтами як в рецептурних, так і в позабіржових продуктах при різних станах, що, безсумнівно, є одним із найпоширеніших препаратів, з якими стикаються фармацевти. 1-3 У Сполучених Штатах 40% дорослого населення повідомляли про використання безрецептурного ацетамінофену щомісяця, а 23% дорослого населення повідомляли про використання позабіржового або ацетамінофену за рецептом щотижня. 1,2

Ацетамінофен (парацетамол або APAP) має знеболюючі та жарознижуючі властивості, подібні до аспіринових, але мінімальні протизапальні властивості. 4 Він призначається при слабкому до помірного болю або лихоманці, і він не пов’язаний з дискомфортом у шлунку чи кровотечею у рекомендованих дозах. При правильному використанні він має дуже добре встановлений профіль безпеки та ефективності. 5 Однак гепатотоксичність є загальним наслідком надмірного споживання, що може призвести до ряду проблем, включаючи порушення функції печінки, гостру печінкову недостатність і навіть смерть. 6

Токсичність ацетамінофену є однією з найпоширеніших причин як умисних, так і ненавмисних отруєнь в США. Насправді протягом останнього десятиліття спостерігається постійне зростання рівня токсичності, пов’язаної з ацетамінофеном. 7,8 Це, ймовірно, пояснюється широкою доступністю ацетамінофену як окремого інгредієнта, так і в поєднанні з іншими безрецептурними та рецептурними препаратами в різних концентраціях та складах. Передозування, пов’язане з ацетамінофеном, становить приблизно 56 000 відвідувань невідкладних станів, 26 000 госпіталізацій та понад 450 смертей щороку. 9 Індукована ацетамінофеном токсичність печінки стала найпоширенішою причиною гострої печінкової недостатності та другою за частотою причиною печінкової недостатності, що вимагає трансплантації. 10,11 Тому надзвичайно важливо, щоб фармацевти розпізнавали ознаки та симптоми передозування та токсичності, а також консультували своїх пацієнтів щодо правильного дозування та використання.

Фармакокінетика

Після прийому всередину ацетамінофен швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту і швидко розподіляється по всьому тілу. Пікові концентрації в плазмі досягаються протягом 30 60 хвилин 4; їжа може затримати час до пікової концентрації, але на ступінь всмоктування це не впливає. 12 При передозуванні пікові концентрації в плазмі зазвичай досягаються протягом 4 годин. 13 Період напіввиведення ацетамінофену становить приблизно від 2 до 3 годин після терапевтичних доз, проте у пацієнтів з пошкодженням печінки він може бути збільшений до понад 4 годин. 4,12,14

Ацетамінофен інтенсивно метаболізується печінкою за допомогою трьох основних печінкових шляхів: глюкуронізації, сульфатування та окислення CYP450 2E1. 12 Приблизно 90% ацетамінофену кон'югується з сульфатованими та глюкуронізованими метаболітами, які виводяться нирками. 14 З решти ацетамінофену приблизно 2% виводиться у незміненому вигляді з сечею, а решта піддається окисненню, опосередкованому CYP450, з утворенням реактивного метаболіту, -ацетил-стор-бензохінонімін (NAPQI). 15-18 За звичайних обставин цей токсичний метаболіт реагує із сульфгідрильними групами в глутатіоні, перетворюючи його в нешкідливі метаболіти перед тим, як виводитись із сечею. 4

Токсичність

Наркотики можуть мати токсичну дію з різних причин. Токсичність деяких лікарських засобів пов’язана з утворенням небажаного метаболіту; отже, токсичність ацетамінофену пов'язана з виробництвом NAPQI. При великих гострих дозах або при хронічному застосуванні основні метаболічні шляхи - системи кон’югації глюкуронідів та сульфатів - насичуються, і більше ацетамінофену метаболізується системою CYP450. Це призводить до збільшення виробництва NAPQI. Коли глутатіон виснажується приблизно на 70%, NAPQI починає накопичуватися в гепатоцитах, що призводить до пошкодження печінки. 15,16,18 Отже, заміна глутатіону сполуками, що імітують глутатіон, такими як -ацетилцистеїн служить корисним антидотом токсичності ацетамінофену.

Токсичність ацетамінофену може бути наслідком або гострої передозування, або хронічного надмірного вживання. Гостра передозування визначається як споживання токсичної кількості препарату протягом 8-годинного періоду, тоді як хронічне передозування виникає в результаті повторних доз, що перевищують рекомендовану межу. 12 Ненавмисне передозування може також статися в результаті прийому всередину кількох продуктів, що містять ацетамінофен. Рекомендована доза ацетамінофену для дорослих становить 650-1000 мг кожні 4-6 годин, не перевищуючи 4000 мг протягом 24 годин; у дітей рекомендована доза становить 10-15 мг/кг кожні 4-6 годин, не перевищуючи 50-70 мг/кг за 24 години. 12 Одноразові дози понад 150 мг/кг або 7,5 г у дорослих вважаються потенційно токсичними, хоча мінімальна доза, пов'язана з пошкодженням печінки, може коливатися від 4 до 10 г. 6,12,14,19 У дітей разові дози від 120 мг/кг до 150 мг/кг були пов'язані з гепатотоксичністю; однак, дози 14,20

Хоча точна максимальна доза не була чітко визначена, Американська асоціація центрів контролю отруєнь (AAPCC) рекомендує, щоб, незалежно від кількості споживаного наркотику, пацієнт повинен бути приведений для медичного обстеження, якщо він або вона має ознаки або симптоми, що відповідають токсичність. 21 AAPCC надав вказівки щодо направлення в лікарню як для гострого, одноразового, ненавмисного прийому ацетамінофену, так і для повторного надтерапевтичного прийому ацетамінофену (ТАБЛИЦЯ 1). 21

токсичність

Клінічна презентація

Незалежно від того, чи виникає токсичність ацетамінофену через одну передозування або після багаторазового надтерапевтичного прийому всередину, прогресування отруєння ацетамінофеном можна описати у чотири послідовні фази: доклінічні токсичні ефекти (фаза перша), печінкова травма (фаза друга), печінкова недостатність (фаза третя ) та відновлення (четверта фаза). 6,22 У пацієнтів, які отримували лікування на доклінічному етапі, може розвинутися транзиторне пошкодження печінки, але воно повністю одужує. 22 Пацієнти, які не отримують лікування до тих пір, поки не стане очевидним ураження печінки, мають різний прогноз; однак у тих, хто страждає печінковою недостатністю, рівень смертності становить від 20% до 40%. 22

Перша фаза настає через кілька годин після прийому токсичної дози і триває від 12 до 24 годин. Важливо відзначити затримку появи симптомів, оскільки медичні працівники повинні розуміти наслідки токсичності, які настануть після цього періоду спокою. Симптоми протягом перших 24 годин не є діагностичними та специфічними та включають нудоту, блювоту, діафорез, анорексію та млявість, ступінь вираженості яких безпосередньо корелює з величиною прийнятої дози. 8

На другій фазі, що настає до 24-48 годин після прийому, може виникати помилкове відчуття одужання, оскільки симптоми ШКТ покращуються або зникають. 6,8 Однак, оскільки гепатотоксичність продовжує з’являтися, біль у животі або болючість у правому верхньому квадранті можуть з’явитися на поверхню. Крім того, лабораторні показники почнуть свідчити про гепатотоксичність; печінкові ферменти, лактат, фосфат, протромбіновий час та міжнародне нормалізоване співвідношення (INR) різко зростуть. 6,8,12 Більшість пацієнтів не прогресують після цієї стадії, особливо якщо вводять антидот ацетилцистеїн. 8,12