Токсичність для вітаміну D - клінічна перспектива
Ева Марціновська-Суховерська
1 Кафедра геріатрії Медичного центру післядипломної освіти, Варшава, Польща
Малгожата Купіш-Урбанська
1 Кафедра геріатрії Медичного центру післядипломної освіти, Варшава, Польща
Яцек Лукашкевич
2 Кафедра біохімії та клінічної хімії Медичного університету Варшави, Варшава, Польща
Павел Плудовський
3 Кафедра біохімії, радіоімунології та експериментальної медицини, Інститут здоров'я дітей, Варшава, Польща
Гленвілл Джонс
4 Кафедра біомедичних та молекулярних наук, Університет Квінз, Кінгстон, Онтаріо, Канада
Анотація
Вступ
Вітамін D - важливий прогормон, який відіграє життєво важливу роль у підтримці здорових кісток і рівня кальцію. Дефіцит вітаміну D призводить до гіпокальціємії та дефектів мінералізації кісток. Дефіцит вітаміну D, як пропонується у багатьох публікаціях, також пов'язаний з підвищеним ризиком розвитку позаскелетних ускладнень, таких як аутоімунні захворювання, хронічна обструктивна хвороба легень, рак та метаболічний синдром. Дефіцит вітаміну D (25-гідроксивітамін D [25 (OH) D] концентрація 150 нг/мл), що супроводжується важкою гіперкальціємією та гіперкальціурією, а також дуже низькою або не виявленою активністю паратиреоїдного гормону (ПТГ) (4). Гіперкальціурія та гіперкальціємія - перші вимірювані прояви ВДТ. Концентрація 1,25 (ОН) 2D у пацієнтів з ВДТ може бути в межах контрольного діапазону, дещо підвищеною або зниженою (рідше), коли підвищений рівень кальцію в сироватці крові пригнічує активність ПТГ. 1,25 (OH) 2D регулюється як пригніченням активності 1α-гідроксилази, так і посиленням активності 24-гідроксилази (3).
Екзогенний VDT може розвинутися у пацієнтів, які приймають надмірну кількість 1α, 25 (OH) 2D або інших 1α-гідроксильованих аналогів вітаміну D [1α (OH) D], таких як парикалцитол та доксеркальциферол, що застосовуються для лікування гіпокальціємічних розладів, включаючи гіпопаратиреоз, псевдогіпопаратиреоз, остеомаляція та термінальна стадія ниркової недостатності. У цих випадках гіперкальціємія є несприятливим ефектом лікування із застосуванням фармакологічного засобу вітаміну D, не пов'язаного з концентрацією 25 (OH) D, а значення концентрації 2D 1,25 (OH) 2D підвищено (3, 5).
Поширеність ВДТ невідома. В результаті збільшення споживання вітамін D, що містять добавки, і недавньої інформації щодо поширеності мутації CYP24A1 (8–10) у загальній популяції (за оцінками, це трапляється у 1 з 33 000 народжень) (11), частота ВДТ цілком може бути збільшити.
У минулому екзогенний ВДТ вважався рідкісним побічним ефектом, пов’язаним головним чином із збагаченням їжею. З 1930-х до 1950-х років службовці охорони здоров'я в Сполучених Штатах та Великобританії рекомендували звичайне збагачення молока та інших продуктів харчування вітаміном D (4). Ця політика була реалізована спочатку як ефективна стратегія охорони здоров'я для запобігання харчового рахіту у дітей, а потім як засіб для покращення загального стану здоров'я населення (4).
У 1940-х рр. Масивні дози вітаміну D (200 000–300 000 МО/день) вважалися ефективною стратегією лікування хронічних захворювань, таких різноманітних, як туберкульоз та ревматоїдний артрит. Оскільки у деяких пацієнтів, які проходили лікування таким чином, спостерігалась гіперкальціємія, окремі лікарі припиняли приймати масивні дози, а симптоми ВДТ зникали через кілька місяців (4, 12). Однак ці клінічні спостереження попередили лікарів про можливість ВДТ, і практика введення масивних доз вітаміну D згодом була припинена на національному рівні. Однак ці спостереження не вплинули на збагачення харчових продуктів та інших продуктів вітаміном D, яке зберігалося до 1950-х років (4). У 50-х роках минулого століття в Сполученому Королівстві повідомлялося про кілька випадків немовлят з аномаліями обличчя, надклапанним аортальним стенозом, розумовою відсталістю та гіперкальціємією. За цим послідували додаткові повідомлення про гіперкальціємію у деяких немовлят у Сполученому Королівстві, а також в інших європейських країнах (13).
Процес гострого ВДТ
VDT, що виникає в результаті надмірного вживання вітаміну D, характеризується гіперкальціурією, гіперкальціємією, підвищенням 25 (OH) D> 150 нг/мл (> 375 nmol/l) і, як правило, нормальною або незначно підвищеною концентрацією 2D 1,25 (OH).
Десять років тому Джонс (18) запропонував три основні гіпотези щодо механізму ВДТ. Усі три включають підвищену концентрацію метаболіту вітаміну D, що досягає рецептора вітаміну D (VDR) в ядрі клітин-мішеней і спричиняє підвищену експресію генів. Три гіпотези для пояснення ВДТ такі:
Токсичність опосередковується підвищенням концентрації активної гормональної форми 1,25 (OH) 2D у сироватці крові, що призводить до її підвищеної внутрішньоклітинної концентрації. Ця гіпотеза не підтримується настійно. Тільки одне дослідження, Selby et al. (19) повідомили про підвищені значення концентрації 2D (OH) 2D при VDT. Багато інших досліджень показали, що концентрації 2D 1,25 (OH) 2D були нормальними або лише незначно підвищеними.
1,25 (OH) 2D має низьку спорідненість до білка, що зв’язує вітамін D (VDBP) (20), і високу спорідненість до VDR, що робить його важливим лігандом із доступом до механізму транскрипційної передачі сигналу. При гіпервітамінозі D концентрації різних метаболітів вітаміну D, особливо 25 (OH) D, помітно підвищуються, насичуючи зв'язуючу здатність VDBP і, в свою чергу, дозволяючи іншим метаболітам вітаміну D потрапляти в ядро клітини. Серед різних метаболітів вітаміну D 25 (OH) D у більш високих концентраціях (дозозалежний ефект) має найвищу спорідненість до VDR, тому конкретний метаболіт при високих концентраціях у сироватці крові стимулює транскрипцію сам по собі (20, 21).
Прийом вітаміну D підвищує концентрацію самого вітаміну D і збільшує концентрацію багатьох інших метаболітів вітаміну D, особливо 25 (OH) D. При гіпервітамінозі D концентрації метаболітів вітаміну D, таких як вітамін D, 25 (OH) D, 24,25 (OH) 2D, 25,26 (OH) 2D та 25 (OH) D-26,23-лактон, значно зрости (22). Аномально підвищені концентрації метаболітів вітаміну D перевищують здатність зв'язування VDBP і спричиняють вивільнення вільного 1,25 (OH) 2D; останній активний метаболіт потрапляє в клітини-мішені шляхом дифузії і діє через VDR.
З цих трьох гіпотез аномально високі концентрації 25 (OH) D і вільні 1,25 (OH) 2D є найбільш вірогідними, хоча навіть ця концепція залишається недоведеною (18, 20).
На підставі різних досліджень in vitro та in vivo з використанням моделей на тваринах, механізм ВДТ, запропонований у гіпотезі 3, здається малоймовірним. Наприклад, в одному дослідженні миша, яка нокаутує CYP27B1, у якій відсутня 1α-гідроксилаза і не може синтезувати 1,25 (OH) 2D, як і раніше страждала від VDT під впливом доз вітаміну D, подібних до тих, які отримували контролери дикого типу (23). Таким чином, література підтримує концепцію, що VDT включає механізм 2 і, отже, що концентрація 25 (OH) D в сироватці крові є точним біомаркером ризику VDT (24).
Ознаки та симптоми ВДТ
Клінічні прояви ВДТ різноманітні, але пов'язані в першу чергу з гіперкальціємією (3, 5).
Симптоми ВДТ можуть бути подібними до симптомів інших гіперкальціємічних станів і включати нейропсихіатричні прояви, такі як утруднення концентрації уваги, сплутаність свідомості, апатія, сонливість, депресія, психоз, а в крайніх випадках ступор та кома. Шлунково-кишкові симптоми ВДТ включають періодичну блювоту, біль у животі, полідипсію, анорексію, запор, виразкову хворобу та панкреатит. Серцево-судинні прояви ВДТ включають артеріальну гіпертензію, скорочений інтервал QT, підвищення сегмента ST та брадиаритмії з блокадою серця першого ступеня на електрокардіограмі. Ниркові симптоми включають гіперкальціурію як найраніший ознака, поліурію, полідіпсію, дегідратацію, нефрокальциноз та ниркову недостатність. Інші симптоми VDT, спричинені гіперкальціємією, включають смужку кератопатії, втрату слуху та хворобливий периартикулярний кальциноз (25, 26).