Високий вміст фолієвої кислоти у вагітних мишей призводить до дефіциту псевдо-MTHFR та зміненого метилу

Рената Х. Бахус

1 Відділи генетики та педіатрії людини, Науково-дослідний інститут Медичного центру університету Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада

Нафіса М. Джадавджі

2 Департамент неврології, Університет Карлтон, Оттава, Онтаріо, Канада

Ліюань Ден

Марта Косін-Томас

3 Фармакологічний підрозділ, Фармацевтичний факультет, Інститут нейросиєнції, Барселонський університет (IBUB), Університет Нуклі Педральбес, Барселона, Іспанія

Джессіка Лу

Ольга Малишева

4 Відділ харчових наук та геноміки, Університет Корнелла, Ітака, Нью-Йорк, США

Кіт-І Леунг

5 Програма розвитку біології та раку, Інститут здоров’я дітей Great Ormond Street, Університетський коледж Лондона, Лондон, Великобританія

Мін-Кай Хо

6 Кафедра неврології та нейрохірургії Університету Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада

Мерсе Паллас

Перла Каліман

7 Інститут біомедичних досліджень Барселони, Іспанська національна наукова рада, Барселона, Іспанія

8 Центр розуму та мозку, Каліфорнійський університет, Девіс, Девіс, Каліфорнія, США

Ніколас Д.Є. Грін

Баррі Дж. Беделл

6 Кафедра неврології та нейрохірургії Університету Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада

Марі А. Коділь

4 Відділ харчових наук та геноміки, Університет Корнелла, Ітака, Нью-Йорк, США

Рима Розен

Пов’язані дані

Анотація

Вступ

Похідні фолатів мають вирішальне значення для розвитку мозку та синтезу нейромедіаторів, оскільки вони забезпечують одновуглецеві одиниці для реакцій синтезу нуклеотидів та реакцій метилювання (1). Одним з найбільш вивчених ферментів метаболічного шляху фолієвої кислоти є метилентетрагідрофолатредуктаза (MTHFR, EC 1.5.1.20), всюдисущий фермент, який генерує 5-метилтетрагідрофолат (5-метилTHF) для реметилювання гомоцистеїну до метіоніну (2). Метіонін є попередником S-аденозилметионіну (SAM), основного донора метилу в більшості реакцій метилювання ссавців. Альтернативний фолатно-незалежний шлях синтезу метіоніну присутній переважно в печінці та нирках; він використовує метаболіт холіну бетаїн як донора метилу. Порушення метаболізму фолієвої кислоти можуть бути генетичними та/або дієтичними та часто призводять до компенсаторних порушень метаболізму холіну. Холін необхідний для синтезу нейромедіатора ацетилхоліну та критичних фосфоліпідів для цілісності мембрани (3,4).

Порівняно рідкісні важкі дефіцити MTHFR (зазвичай T (A222V) поліморфізму) присутні в гомозиготному стані в 10–15% багатьох кавказьких популяцій і кодують термолабільний фермент із залишковою активністю ~ 30% (2). збільшити ризик дефектів нервової трубки, ускладнень вагітності та нервово-психічних захворювань, таких як шизофренія та аутизм (3,6–8). Для вивчення цих складних ознак ми розробили моделі мишей, що імітують ці дефіцити MTHFR (9). Mthfr -/- миші, модель для гомоцистинурії, мають короткочасне погіршення пам’яті, змінену морфологію гіпокампа та порушений метаболізм ацетилхоліну (10). Гетерозиготний дефіцит MTHFR у дам (Mthfr +/- миші) призвів до погіршення пам’яті у їхніх цуценят (11).

Фолат не може синтезуватися людиною, і його слід отримувати з дієти (12). Низький рівень споживання фолієвої кислоти у матері під час вагітності є фактором ризику для дефектів нервової трубки та інших вроджених дефектів, а також інших ускладнень вагітності, включаючи внутрішньоутробне обмеження росту (3). Низький рівень споживання фолієвої кислоти у матері також був пов’язаний з порушеннями функції мозку нащадків, оскільки мозок, що розвивається, чутливий до виснаження поживних речовин під час гестації та раннього розвитку. Як у людей, так і у гризунів, дефіцит фолієвої кислоти під час вагітності асоціюється з когнітивними порушеннями, підвищеною тривожністю та депресією (13,14). У мишей дієти з дефіцитом фолієвої кислоти або дефіцитом холіну у матері призводять до посилення апоптозу в мозку плода, особливо в гіпокампі (11,15).

Намагаючись зменшити частоту дефектів нервової трубки, зерно збагатили фолієвою кислотою у понад 50 країнах. Рекомендований добовий прийом для дорослих становить 0,4 мг при рекомендованому допустимому верхньому рівні споживання 1 мг (16). Однак серед населення існують групи, які споживають 4–5 мг на добу, головним чином через збільшення вживання вітамінних добавок (17,18). Виникли занепокоєння щодо можливих наслідків споживання великої кількості фолієвої кислоти; ці проблеми включають збільшення зростання субклінічних пухлин, можливість маскування дефіциту В12 та порушення імунної функції (16,19). Ми досліджували потенційні несприятливі наслідки високого споживання фолієвої кислоти у мишей. Ми виявили, що у дорослих самців мишей, які годувались фолієвою кислотою (FASD, 10 × рекомендована кількість для гризунів) протягом 6 місяців, розвинувся дефіцит псевдо-MTHFR із ураженням печінки (20).

Застосування вітамінних добавок особливо важливо для жінок дітородного віку, хоча прийом високих доз фолієвої кислоти піднімає питання про можливий негативний вплив на їх потомство, особливо на розвиток мозку (21). Тому в цьому дослідженні ми мали на меті визначити, чи впливало високе споживання фолієвої кислоти у мишей на функцію мозку або метаболізм у їхніх цуценят та ембріонів. З цією метою ми годували самок мишей дикого типу контрольною дієтою (CD) або FASD протягом 5 тижнів до спарювання та підтримували дієти протягом всієї вагітності та лактації, щоб оцінити розвиток мозку у потомства. Ми виявили, що у нащадків матерів, яких годували FASD, спостерігалася затримка внутрішньоматкового росту, короткочасне погіршення пам'яті та змінений розвиток мозку. Дефіцит псевдо-MTHFR у матері та у дітей з порушеннями метаболізму холіну/метилу, ймовірно, сприяв цим результатам.