Визначення, шлях і регуляція ліполізу в жировій тканині

Ліполіз визначається як біохімічний шлях, відповідальний за гідроліз триацилгліцеринів (TAG) або тригліцеридів до неестерифікованих жирних кислот (NEFA) та гліцерину. Залучені ферменти називаються ліпази.
Цей шлях є важливим, оскільки триацилгліцерини в їх негідролізованій формі не можуть потрапляти в клітини, як вперше продемонстрував Уайтхед в 1909 році, ані виходити.
А у хребетних є три перелічені нижче процеси, при яких ліполіз необхідний для нормального всмоктування або вивільнення жирних кислот і гліцерину з клітин, а отже, для ліпідного та енергетичного гомеостазу.

Шлунково-кишкові ліполізиs відповідає за катаболізм і подальше всмоктування дієтичних триацилгліцеринів. Залученими ферментами є лінгвальна, шлункова та підшлункова ліпази та пов’язані з панкреатичною ліпазою білки 1 та 2 (PLRP1 та PLRP2).
Судинний ліполіз опосередковує гідроліз асоційованих з ліпопротеїнами триацилгліцеринів у капілярному руслі. Залученими ферментами є ліпопротеїн-ліпаза (LPL) та печінкова ліпаза.
Внутрішньоклітинний ліполіз відповідає за гідроліз триацилгліцеринів, що зберігаються у внутрішньоклітинних краплях ліпідів.
У ньому беруть участь нейтральні та кислотні ліпази.

кислі ліпази мають рН-оптимум від 4 до 5.
Вони є найважливішою кислотною триацилгліцериновою гідролазою в лізосомах, а також можуть гідролізувати складні ефіри холестерину. Вважається, що ці ферменти в основному діють на ліпопротеїнові асоційовані ліпіди після їх опосередкованого рецепторами ендоцитозу та сортування до лізосом. Однак їх дія також пов'язана з макроавтофагією, лізосомним шляхом, який катаболізує цитоплазматичні включення, такі як агрегати неправильно складених білків, а також пошкоджені та зайві органели, виділяючи в цитозоль продукти гідролізу.

Цитозольний нейтральні ліпази, з рівнем pH близько 7.
Вони включають:

жирова тригліцеридна ліпаза (ATGL);
гормоночутлива ліпаза (HSL, ЄС 3.1.1.79);
моноацилгліцеролліпаза (MGL).

У подальшій частині цієї статті ми проаналізуємо внутрішньоклітинний ліполіз вищезазначеною нейтральною ліпазою та її гормональну та негормональну регуляцію, приділяючи особливу увагу білій жировій тканині.

ATGL, HSL, MGL та ліполіз

Жирні кислоти, що відкладаються в білій жировій тканині у вигляді триацилгліцеринів, являють собою найбільший енергетичний магазин у вищих еукаріотів. Коли потреба в енергії зростає, наприклад під час інтенсивних та тривалих фізичних навантажень, відбувається гідроліз триацилгліцерину і жирові кислоти виділяються в кров.

У жировій тканині послідовна дія цих трьох ферментів призводить до повного гідролізу триацилгліцеринів. У цьому процесі, як in vivo, так і в культивованих адипоцитах, на ATGL і HSL припадає понад 90% ліполітичної активності.

Жирова тригліцеридна ліпаза

Тріацилгліцерин + Н20 → Діацилгліцероли + Жирні кислоти

ATGL переважно гідролізує ефірні зв’язки sn-2, але внаслідок взаємодії з CGI-58 (див. Нижче) його селективність розширюється до зв’язку sn-1.

Отже, ATGL має a центральна роль в обміні речовин, як також пропонується дослідженнями на мишах-мутантах, що не мають ферменту, на тлі яких відсутність неестерифікованих жирних кислот спричиняє велике споживання глюкози для енергетичних цілей; а гіпоглікемія, гіпометаболізм та гіпотермія виникають при голодуванні більше 6 годин.
Порівняно з активністю щодо триацилгліцеринів, фермент виявляє незначну або зовсім не каталітичну активність щодо моноацилгліцеринів (MAG) або моногліцеридів, діацилгліцеринів, складних ефірів холестерину та ефірів ретинолу.
Активність ферменту підлягає регулюванню шляхом взаємодії з активуючими або інгібуючими білками, деякі з яких локалізовані на краплях ліпідів, і описані нижче.

CGI-58

Як і ліпаза підшлункової залози та LPL, які набагато активніші у присутності білкових коактиваторів, каталітична активність ATGL збільшується на активатор білка порівняльна ідентифікація гена-58 (CGI-58), який, отже, стимулює перший етап внутрішньоклітинного ліполізу.
Це висококонсервований білок серед видів, кодований у людини геном на хромосомі 3p21. Він взаємодіє з пататиновим доменом ATGL; максимальна стимуляція відбувається при приблизно еквімолярних концентраціях двох білків.
Важливість його стимулюючої дії підкреслюється тим фактом, що його дефіцит або порушення роботи призводить до серйозного системного накопичення триацилгліцеринів як у чоловіків, так і у мишей.
CGI-58 регулюється головним чином його взаємодією з периліпіном-1 (див. Нижче), білком, який покриває краплі ліпідів.
CGI-58, принаймні in vitro, також діє як ацил-КоА-залежний ацилгліцерин-3-фосфат-ацилтрансфераза.

Це інгібітор ATGL, спочатку ідентифікований в мононуклеарних клітинах крові, де він діє при переході від G0 до G1 клітинного циклу, і тому називається білком-перемикачем G0G1 2 (G0S2).
У людини він кодується геном у хромосомі 1q32.2.
Він присутній у багатьох тканинах, з найвищим рівнем у жировій тканині та печінці, а потім у яєчниках, м’язах та нирках. Він міститься в різних клітинних відділах, таких як цитоплазма, мітохондрії, ендоплазматична сітка та краплі ліпідів. Ці різні клітинні місця можуть відображати різні функції, які виконує білок, такі як регулювання:

ліполіз;
клітинний цикл;
можливо апоптоз через його здатність взаємодіяти з Bcl2, мітохондріальним антиапоптотичним фактором.

G0S2, як і CGI-58, взаємодіє з пататиновим доменом ATGL, і, принаймні in vitro, зв’язування ліпідних крапель та інгібування ферментів залежать від фізичної взаємодії між N-кінцевою областю G0S2 та пататиновим доменом ферменту. Однак не схоже, що ця взаємодія безпосередньо конкурує зі зв'язуванням активатора CGI-58.