Вплив куріння, індексу маси тіла та інших факторів на профілактичний ефект нестероїдів
Анотація
Вступ
Колоректальний рак є одним із найпоширеніших і смертельних видів раку у світі. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), включаючи аспірин та нонаспіринові НПЗЗ, постійно спостерігаються як захисні проти колоректального раку (1, 2). Встановлено, що тривале застосування аспірину значно знижує частоту розвитку колоректального раку на 24%, а користь зростає із збільшенням тривалості лікування на основі 20-річного спостереження за п’ятьма рандомізованими дослідженнями (1). Про подібну асоціацію також повідомлялося в мета-аналізі спостережних досліджень (2). Незважаючи на перспективні хіміопрофілактичні ефекти, аспірин рекомендується застосовувати лише для профілактики серцево-судинних захворювань та раку прямої кишки у тих, хто має високий ризик серцево-судинних захворювань; не існує загальної рекомендації національної організації через побоювання щодо шлунково-кишкової кровотечі (3).
Основним хіміопрофілактичним механізмом НПЗЗ є пригнічення активності циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) та подальше утворення простагландину Е2 (PGE2; посилання 4). Аспірин також інгібує онкогенний шлях Wnt/β-катеніну (5, 6) та сигнальний шлях ERK (7). Крім того, НПЗЗ можуть частково функціонувати через сигнальний шлях NFκB (8) та сигнальний шлях PI3K (9) при колоректальному канцерогенезі. Також пропонуються інші шляхи, пов'язані з факторами транскрипції, проліферацією клітин та апоптозом (10).
Наскільки нам відомо, жодної підгрупи населення, яка стратифікована за способами життя чи дієтичними факторами ризику, не було постійно виявлено, які б мали значно вищу користь від використання НПЗЗ аспірину або нонаспірину. Більшість попередніх досліджень не мали достатньої сили для виявлення статистично значущих відмінностей між підгрупами населення. Таким чином, ми прагнули оцінити можливий ефект модифікації інших факторів ризику раку прямої кишки на асоціації регулярного вживання будь-яких НПЗЗ, аспірину та нонаспірину НПЗЗ з ризиком розвитку раку прямої кишки за допомогою досліджень великого міжнародного консорціуму.
Матеріали і методи
Учасники дослідження
Учасниками дослідження були представники Консорціуму генетики та епідеміології колоректального раку (GECCO) та Сімейного реєстру раків товстої кишки (CCFR), міжнародного співробітництва, що включає 12 досліджень з контролю за випадками захворювання та когортних досліджень з Північної Америки та Європи (25). Включені дослідження наведені в таблиці 1, а деталі описані раніше (9). Коротше кажучи, ми використали дані 7 вкладених досліджень контролю випадків у потенційних когортах [Дослідження з питань охорони здоров’я (HPFS); Багатоетнічне когортне дослідження (MEC); Дослідження здоров’я медсестер (NHS); Дослідження здоров’я лікаря (PHS); Скринінг-дослідження на рак простати, легенів, колоректального та яєчників (PLCO); VITamins And Lifestyle Study (VITAL); Ініціатива охорони здоров’я жінок (WHI)] та 5 досліджень, пов’язаних із контролем випадків [Оцінка ризику колоректальних пухлин у Канаді (ARCTIC); Гавайські колоректальні дослідження раку 2 і 3 (Коло2 і 3); Darmkrebs: Chancen der Verhutüng durch Screening (DACHS); Опитування щодо дієти, активності та способу життя (DALS); та дослідження гормонів у постменопаузі (ПМГ)]. Усі учасники дали письмову інформовану згоду, а дослідження схвалили відповідні інституційні комісії з розгляду. Дослідження проводились відповідно до Гельсінської декларації.
Визначення регулярного використання НПЗЗ серед досліджень-учасників
Кожне дослідження виявляло випадки інвазивного захворювання на рак прямої кишки (Міжнародна класифікація захворювань за онкологічним кодексом 18.0–18.9, 19.9 та 20.9), підтверджене медичною картою, звітом про патологію або свідоцтвом про смерть. Вік при встановленні діагнозу, підсайти раку та стадії були отримані з медичних карт та реєстрів. Контролі були особами, які не мали в анамнезі колоректального раку на момент відбору, і вони були відібрані на підставі прийнятності дослідження та критеріїв відповідності (переважно статі та віку; а також статусу куріння для PHS).
Учасники повідомляли, що члени інших расових/етнічних груп, крім білих, були виключені, а європейське походження підтверджено за допомогою аналізу основних компонентів (26). Учасники, у яких відсутня інформація про вживання НПЗЗ як аспірину, так і нонаспірину, були виключені. Всього до аналізу було включено 11894 випадки колоректальної та 15999 контрольної групи.
Оцінка використання НПЗЗ та коваріати
Демографічні показники та вплив навколишнього середовища самостійно повідомлялися під час особистого співбесіди або шляхом структурованих самостійних опитувальників на основі кожного дослідження, що брало участь. Була застосована багатоступенева ітеративна процедура узгодження даних, яка узгоджувала унікальні протоколи та інструменти збору даних кожного дослідження (27). Були проведені численні перевірки контролю якості, і зовнішні значення змінних були усічені до мінімального чи максимального значення встановленого діапазону для кожної змінної. Змінні були об’єднані в єдиний набір даних із загальним визначенням, стандартизованим кодуванням та стандартизованими допустимими значеннями.
Що стосується основних змінних експозиції (регулярне вживання будь-яких НПЗЗ, аспірину та ненаспірину НПЗЗ), ми намагаємось визначити як частоту, так і тривалість використання для визначення регулярного вживання. Визначення регулярного вживання аспірину та/або нонаспірину НПЗЗ використовувались замість ідентичного визначення через варіативність питань у різних дослідженнях (Таблиця 1). Застосування аспірину включало як низькі дози аспірину (81 мг), так і звичайний або надміцний аспірин (≥325 мг). На основі кожного дослідження використання НСПЗП, що не належать до носпірину, включало ібупрофен, напроксен або інші знеболюючі засоби. Регулярне вживання будь-яких НПЗЗ визначалося як регулярне вживання НПЗЗ як аспірину, так і нонаспірину.
Також було встановлено та узгоджено апріорний список потенційних перешкод, включаючи дослідження, вік, стать, освіту, ІМТ, куріння, фізичну активність, сімейний анамнез колоректального раку першого ступеня, історію ендоскопії, діабет та використання ПМГ у жінок. Вік визначався як вік на момент встановлення діагнозу для випадків та вік на момент відбору для контролю. Дієтичні коваріати були встановлені за допомогою опитувальників частоти їжі, включаючи вживання алкоголю (непитущий, 1–28 г/день і> 28 г/день), фруктів, овочів, харчових волокон, червоного м’яса, обробленого м’яса та загальної енергії та загальної кількості (дієта плюс додаткові) споживання кальцію та фолатів. Квартилі, що стосуються статі та досліджень, були створені для куріння, фізичної активності та усіх харчових змінних, крім алкоголю. Для досліджень з інформацією про дієту в категоріях, які не дозволяли перетворення в квартилі, використовувались бінарні змінні, визначені медіанами, специфічними для статевого дослідження. Для цих досліджень двійкова змінна була закодована як квартилі 2 і 3.
Статистичний аналіз
Статистичний аналіз проводився з використанням даних на індивідуальному рівні. Для кожного дослідження використовували логістичну регресію для оцінки коефіцієнтів шансів (OR) та відповідних 95% довірчих інтервалів (CI) для кожної змінної НПЗЗ (будь-яке використання НПЗЗ, застосування аспірину та нонаспірину НПЗП) шляхом порівняння звичайних користувачів та нерегулярних користувачів після коригування для коваріатів (як зазначено у виносках до таблиць). Індикатори використовувались для відсутніх коваріантів. Регулярне використання нонаспіринових НПЗЗ також було скориговано в аналізах на аспірин і навпаки. Оцінки для конкретного дослідження поєднувались, використовуючи модель з фіксованими ефектами, у зведені ОР та відповідні 95% ДІ. Неоднорідність у всіх дослідженнях оцінювали з використанням відсотка дисперсії (I 2) та перевіряли за допомогою тесту Кокрана Q (28).