Вплив НПЗЗ на фактори ризику колоректального раку міні-огляд Гени та довкілля Повний
Анотація
Дані епідеміологічних та експериментальних досліджень показали, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) знижують ризик розвитку раку прямої кишки (КРР). Функція НПЗЗ та молекулярні мішені для хіміопрофілактичного впливу на КРК були широко вивчені та представлені їх дані. Однак взаємозв'язок між НПЗЗ та факторами ризику КПР ще не з'ясовані до кінця. Таким чином, взаємозв'язок між НПЗЗ та факторами ризику КПР, такими як надмірна вага та ожиріння, алкоголь, старіння, гіпертригліцеридемія та куріння, узагальнено з нашими даними та останніми даними, представленими в цьому огляді.
Передумови
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) знімають біль, зменшують запалення, знижують температуру і запобігають згортанню крові. Таким чином, НПЗЗ використовуються для лікування запальних станів, таких як артрит. Один з традиційних НПЗЗ, аспірин, використовувався для захисту від серцевих захворювань. І навпаки, НПЗЗ можуть збільшити ризик шлунково-кишкових кровотеч/виразки та впливати на роботу нирок. Виразність побічних ефектів зростає при тривалому прийомі НПЗЗ.
Велика кількість епідеміологічних та експериментальних досліджень показали, що НПЗЗ знижують ризик розвитку раку прямої кишки (КРР). Мета-аналіз рандомізованих досліджень показав, що використання аспірину протягом приблизно 5 років знижує частоту та смертність від CRC на 30–40% після 20 років спостереження [1].
Ефективність НПЗЗ може бути пов’язана з їх потужним інгібуванням ферментів циклооксигенази (ЦОГ), оскільки експресія ЦОГ-2 та синтез простагландинів (ПГ) Е2 підвищені в КРР. Синтези ЦОГ/PGH містять два ферменти, ЦОГ-1 і ЦОГ-2, і ЦОГ є обмежуючим ферментом шляху синтезу ПГ. Конститутивний фермент ЦОГ-1 має низьку експресію в нормальній колоректальній тканині людини, тоді як індуцибельний фермент ЦОГ-2 підвищений у тканинах, що беруть участь у запаленні та раку. Традиційні НПЗЗ блокують дії як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2, а селективні інгібітори ЦОГ-2 є особливою категорією НПЗЗ. Крім того, аспірин може пригнічувати проліферацію та індукувати апоптоз клітин раку товстої кишки [2]. Інгібування та індукція аспірином включає наступне: (i) переривання ядерного фактора каппа B (NF-κB), (ii) переривання позаклітинних регульованих сигналом кіназ, (iii) індукція каспаз 8 і 9, і (iv) інгібування сигналізації β-катеніну.
Як було показано вище, функція та молекулярні мішені НПЗЗ були добре вивчені, і кілька доказів показали їх хіміопрофілактичний вплив на CRC. Однак взаємозв'язок між НПЗЗ та факторами ризику КПР недостатньо вивчений. У цьому огляді такі взаємозв'язки узагальнені з нашими даними та останніми даними, поданими у тексті, таблиці 1 та 2.
Фактори ризику колоректального раку
Фактором ризику є будь-який ознака, характеристика чи вплив особи, що збільшує ймовірність розвитку захворювання чи травми [3]. У випадку раку це визначається як фактори, що підвищують ймовірність розвитку раку. Деякі люди з декількома факторами ризику ніколи не хворіють на рак. Існує інтенсивність кореляції між факторами ризику та раком. Таким чином, можуть існувати деякі слабкі фактори ризику, про які ми не знаємо.
На сьогодні продемонстровано кілька факторів ризику КПР. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) перелічує фактори, які є переконливим доказом ризику виникнення КПК у повсякденному житті, наступним чином: (i) споживання червоного м’яса, (ii) споживання переробленого м’яса, (iii) алкогольні напої (чоловіки), (iv) вгодованість тіла/вгодованість живота та (v) збільшення зросту дорослої людини [4]. Інші фактори ризику повідомляються як старіння [5] та сімейна історія КПР. Відомо, що декілька історій хвороб підвищують ризик ХРН, такі як (i) генетична схильність, включаючи сімейний аденоматозний поліпоз та спадковий неполіпозний КПК, (ii) аденома високого ризику, (iii) запальне захворювання кишечника, (iv) тип - 2 діабет та (v) гіпертригліцеридемія [6]. Більше того, куріння є сильним фактором розвитку аденоми прямої кишки [7].
З нещодавно опублікованої літератури ми особливо взяли до уваги надмірну вагу та ожиріння, алкоголь, старіння, гіпертригліцеридемію та куріння. Зв'язок між кожним фактором ризику та НПЗЗ описана нижче.
Ожиріння та НПЗЗ
Ожиріння є важливим фактором ризику для КРР [8], і існує суттєва позитивна кореляція між індексом маси тіла (ІМТ) та ризиком КРР [9, 10]. Висцеральна область черевного жиру, виміряна за допомогою КТ, більш суттєво пов’язана з аденомою прямої кишки [11]. Накопичення вісцерального жиру спричинює збільшення адипокінів, таких як лептин, запальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини (TNF) α та інтерлейкін (IL) -6, та факторів росту, таких як інсуліноподібний фактор росту (IGF) -I та фактор росту судинних ендотеліїв (VEGF) [12, 13]. Ці фактори викликають хронічні запальні стани низького ступеня, посилену проліферацію та ангіогенез, а також сприяють канцерогенезу товстої кишки [12, 13].
Як повідомляється, рівні PGE2 у слизовій прямої кишки позитивно пов’язані з ІМТ [17]. Показано, що PGE2 сприяє колоректальному канцерогенезу [18] та метастазуванню [19] на мишачих моделях, а інгібування синтезу PGE2 є потенційною метою для профілактики CRC [20]. Отже, зменшення CRC, пов’язаного з ожирінням, за допомогою використання НПЗЗ може бути спричинене інгібуванням продукції PGE2.