Вплив ожиріння на ототоксичність, спричинену 7,12-диметилбенз антраценом у мишей
АНОТАЦІЯ
Інсулін, підвищений під час ожиріння, регулює ферменти ксенобіотичної біотрансформації, потенційно через передачу сигналів фосфатидилінозитол 3-кінази (PI3K) в екстраоваріальних тканинах. PI3K регулює життєздатність ооцитів, фолікулярну активацію та хімічну біотрансформацію яєчників. 7,12-диметилбенз [а] антрацен (DMBA), канцероген і ототоксикан, руйнує всі стадії фолікулів, що призводить до передчасної відмови яєчників. Повідомлялося, що ожиріння сприяє індукованим DMBA пухлинам, але залишається невідомим, чи впливає ожиріння на метаболізм ксенобіотиків яєчників. Тому ми досліджували експресію яєчників генів метаболізму ксенобіотиків - мікросомальної епоксидної гідролази (Ephx1), глутатіон S-трансферази (GST) класу Pi (Gstp1) та класу mu 1 (Gstm1) та PI3K-сигналізуючих членів (протеїнкіназа B [AKT] альфа [Akt1], бета [Akt2] та підсімейство фактора транскрипції форхеда 3 [Foxo3]) - у худорлявих та ожирілих самок мишей після впливу DMBA (1 мг/кг; внутрішньочеревна ін’єкція протягом 14 днів). Порівняно з худими, ожиріння мишей зменшилося (рівні білка P Ser473/Thr308, GSTM1, GSTP1 та EPHX1. DMBA зменшився (експресія білка P Ser473 або pAKT Thr308, FOXO3 та pFOXO3 Ser253. Існував адитивний ефект між ожирінням та експозицією DMBA). для збільшення мРНК Gstm1 та Ephx1, а також експресії білка GSTM1 та EPHX1.
ВСТУП
Ожиріння позитивно корелює з рядом небезпек для здоров’я, деякі з яких, включаючи діабет [1–5], серцево-судинні захворювання [6–9] та рак [10–14], є основними причинами смерті, яку можна запобігти. Поширеність ожиріння та ускладнень, пов’язаних із ожирінням, таких як діабет 2 типу, які раніше вважалися захворюваннями дорослих, зараз також різко зростає у дітей [8, 15, 16], що призводить до передчасної смерті та безпліддя. Останніми роками повідомляється про сильний зв’язок між підвищенням індексу маси тіла та збільшенням частоти порушень репродуктивного здоров’я [12, 17–20]. Повні жінки мають підвищену ймовірність проявити ознаки синдрому полікістозних яєчників, зниження плодючості та неякісних ооцитів [19, 21]. Також існує сильний зв’язок між ожирінням та підвищеним ризиком вроджених вад розвитку, недоношеними та мертвонародженими [22–28] та гестаційним діабетом [29, 30]. Хоча існує сильний зв'язок між ожирінням та порушеним репродуктивним здоров'ям, задіяні молекулярні механізми залишаються погано визначеними. Крім того, незважаючи на тривожну поширеність ожиріння та пов’язаних із ожирінням захворювань, мало відомо про те, як ця епідемія може впливати на метаболізм ксенобіотиків яєчників.
Яєчники важливі для забезпечення статевої клітини, необхідної для збереження видів та вироблення гормонів, необхідних для росту та розвитку жінки [31–33]. Народжуючись, самки народжуються з обмеженою кількістю первинних фолікулів, які, вичерпавшись, не можуть бути поповнені [33–35]. Прийнято, що процес фолікулогенезу є незворотним процесом; як тільки фолікули будуть набрані з басейну для відпочинку у зростаючий басейн, вони будуть піддаватися атрезії, якщо не будуть обрані для подальшого зростання до овуляції [36–38]. На відміну від циклічного дозрівання фолікулів до овуляції, виявлено, що початкова первинна фолікулярна активація регулюється, незалежно від гонадотропінів гіпофіза, переважно місцевими факторами яєчників, включаючи шлях фосфатидилінозитол 3-кінази (PI3K) [38–41]. Баланс між спокою, активацією та атрезією первинних фолікулів є критично важливим для репродуктивного життя жінки [37, 38, 42]. Будь-який фактор (и) навколишнього середовища, який може прискорити швидкість активації первинного фолікула та процес атрезії, значною мірою загрожує репродуктивному потенціалу самки.
Ожиріння може змінити чутливість до інсуліну в ряді тканин-мішеней, включаючи м’язи, печінку, жирову тканину та яєчники [2, 43–46]. Гормон інсуліну зв’язується зі своїм рецептором, що призводить до автофосфорилювання та рекрутингу білків субстрату рецептора інсуліну (Irs) [47–49], які, в свою чергу, регулюють численні шляхи передачі сигналу, опосередковані інсуліном, включаючи передачу сигналів PI3K [2, 43]. Події передачі сигналів PI3K в основному опосередковуються за допомогою протеїнкінази B (AKT), підродини, що складається з трьох ізоформ ссавців Akt1, Akt2 та Akt3 [50]. Після активації PI3K AKT рекрутується до мембрани, де AKT фосфорилюється (pAKT). Фосфорильований АКТ дисоціює від мембрани та човників до клітинного ядра, де він має здатність фосфорилювати та інактивувати декілька мішеней, включаючи підсімейство транскрипційного фактора форхеда (FOXO3).
Ряд хімічних речовин навколишнього середовища може бути націлений на яєчник і знищити первинні фолікули, а також інші типи фолікулів, що призводить до передчасної відмови яєчників, безпліддя та інших порушень здоров’я [31, 32, 51–53], роблячи метаболізм ксенобіотиків яєчників критичним для захисту жіночої статевої клітини. Поліциклічний ароматичний вуглеводень, 7,12-диметилбенз [а] антрацен (DMBA), є екологічним канцерогеном [54–58], а також ототоксичним речовиною [51, 52, 59, 60]. Вплив людини на DMBA відбувається головним чином через дим або випаровування від спалення органічних речовин, таких як вугілля, вихлопні гази автомобілів та сигаретний дим [59, 61]. Порівняно з некурящими, жінки, які палять сигарети, рано переживають менопаузу і страждають безпліддям [62–64]. Дослідження на моделях на тваринах показали, що вплив DMBA може знищити фолікули всіх типів, що призводить до прискореної передчасної недостатності яєчників та інших репродуктивних ускладнень [32, 51, 59, 65, 66]. У печінці вихідна сполука DMBA біоактивується до більш токсичного метаболіту DMBA-3,4-діол-1,2-епоксиду за допомогою ізоформ 1B1 (CYP1B1) та 1A1 (CYP1A1) цитохрому P450 [59, 61, 67, 68 ] спільно з мікросомальною епоксидною гідролазою (EPHX1) [69, 70]. Кілька досліджень також продемонстрували здатність яєчників метаболізувати DMBA до більш ототоксичного метаболіту DMBA-3,4-діол-1,2-епоксиду під дією EPHX1 [51, 59, 61, 68, 70–72].