Вплив похідних холестерину онкометаболітів на функцію ядерних рецепторів при раку раку
Анотація
Вступ
Метаболізм холестерину генерує оксистероли з важливою роллю у просуванні раку, таких як 22 (R) HC, 25HC, 27HC та OCDO, або в контролі розвитку раку, такого як DDA. Деякі з цих метаболітів, що походять від холестерину, є новими класами лігандів ядерних рецепторів і виявляють діяльність, не відому цим рецепторам. Ці відкриття відкривають нові напрямки досліджень та нову націленість на лікування раку. 22 (R) HC, 22 (R) -гідроксихолестерин; 25HC, 25-гідроксихолестерин; 27HC, 27 гідроксихолестерин; OCDO, 6-оксохолестан-3β, 5α-діол; DDA, дендрогенін А; 5,6ЕС, 5,6α-епокси-холестерин + 5,6β-епокси-холестерин; КТ, холестан-3β, 5α, 6β-триол; 5,6αEC, 5,6α-епокси-холестерин; CYP, цитохром P450; CHEH, гідролаза епоксиду холестерину; 11βHSD2, 11β-гідроксистероїддегідрогеназа; D8D7I, 3β-гідроксистерол-Δ 8 -Δ 7 -ізомераза; DHCR7, 3β-гідроксистерол-Δ 7 -редуктаза; АФК, активні форми кисню.
Біосинтез холестерину в нормальних та ракових клітинах
Холестерин - це біоактивний ліпід, який має ключову роль у внутрішньоклітинній передачі сигналу та накопиченні енергії. Це має важливе значення для диференціації та росту клітин ссавців, а також для структури мембрани. Це попередник стероїдних гормонів та оксистеролів. У нормальних клітинах біосинтез холестерину жорстко регулюється і контролюється самим холестерином та деякими оксистеролами (3). Оксистероли - це продукти оксигенації холестерину на кільцях стероїдного скелета або на аліфатичному бічному ланцюзі, які можуть генеруватися ферментами або процесами автоокислення у присутності вільних активних форм кисню або опосередковано через ліпопероксидацію (2, 4). Ендогенні оксистероли, включаючи 22 (R) -гідроксихолестерин [22 (R) HC]; 24 (S) -гідроксихолестерин [24 (S) HC]; 25-гідроксихолестерин (25HC), 7α-гідроксихолестерин (7αHC), 27-гідроксихолестерин (27HC), 5,6α-епоксихолестерин (5,6α-EC); і 5,6β-епоксихолестерин (5,6β-EC) - відомі ліганди рецепторів печінки X (LXR), що активують відповіді LXR при концентраціях фізіологічного діапазону (мкмоль/л; посилання 5, 6). LXR існують у вигляді двох ізоформ (α та β), які утворюють гетеродимери з рецепторами ретиноїдів X (RXR) і є активованими лігандом факторами транскрипції (6, 7). Оксистероли також регулюють імпорт та експорт холестерину відповідно до рівня внутрішньоклітинного холестерину, діючи через LXR (3).
У ракових клітинах і пухлинах біосинтез холестерину, як правило, дерегульований і збільшується за рахунок регуляції/активації 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коферменту А-редуктази та білка, що зв'язує регулюючий елемент стерину, збільшення його імпорту через низьку щільність рецептор ліпопротеїну та рецептор поглинача класу B типу I, пригнічення його експорту транспортерами ABC, ABCA1, ABCG1, більшим обсягом зберігання ефірів холестерилу та активацією різних рецепторів та сигнальних шляхів, таких як PI3K/Akt/mTor, TP53, або Їжачок (3, 8–11). Цікаво, що в той час як холестерин і оксистероли бічних ланцюгів активують згладжене в передачі їжака сигнали (12, 13), ендогенні оксистероли B-кільця інгібують цей шлях (14).
Оксистероли як онкопромоторні метаболіти, націлені на ядерні рецептори
Зразки раку молочної залози пацієнтів продемонстрували значне підвищення рівня OCDO та більшу експресію ChEH та 11βHSD2 у порівнянні з нормальними тканинами (15). Аналіз декількох баз даних мРНК раку молочної залози людини показав, що надмірна експресія субодиниць 11βHSD2 та ChEH корелювала з вищим ризиком смерті пацієнта від раку молочної залози, а висока експресія або активація GR корелювала з поганою терапевтичною реакцією або прогнозом у багатьох солідних пухлинах, включаючи рак молочної залози (15). Цікаво, що інгібування ChEH та приглушення 11βHSD2 пригнічували продукцію OCDO та ріст пухлини та міфепристону, антагоніста GR, а також глушення GR інгібує індуковану OCDO проліферацію пухлинних клітин (15). Таким чином, орієнтація на цей онкометаболізм та GR представляє нові можливості для терапевтичних втручань при раку молочної залози та потенційно інших видах раку, що представляють такі порушення.
Цікаво, що ендогенні оксистероли можуть секретуватися різними типами клітин пухлини миші та людини. Ці оксистероли опосередковують імунодепресивні функції та гасять протипухлинні реакції, інгібуючи експресію хемокінових рецепторів-7 (CCR7) на зрілих дендритних клітинах (DC) та їх міграцію до лімфоїдних органів, діючи на LXRα, присутній на DC. Блокування сигналізації LXRα зуміло відновити контроль росту, відторгнення пухлини та виживання тварин. Подібні результати на постійному струмі були отримані з 22 (R) HC і 25HC (20).
Окрім того, що є лігандами LXR, різні ендогенні оксистероли зв'язуються та модулюють функції ER. Справді, повідомлялося, що 25HC зв’язується з ERα та сприяє росту клітин раку молочної залози та яєчників ERα-залежним чином і підвищує регуляцію різних генів цільового естрогену (18). Подібним чином було показано, що 27HC зв'язується з ERα і є селективним модулятором рецепторів естрогену (SERM; посилання 19). SERM - це ER-ліганди, які проявляють активність агоніста або антагоніста в залежності від цільових генів або тканин. Тамоксифен був першою синтетичною SERM, яка була використана в клініці для лікування ER позитивного раку молочної залози (21). 27HC антагонізує дію 17β-естрадіолу на ендотеліальні клітини судин та виявляє проестрогенний ефект при гепатомі та раку товстої кишки (19). Крім того, він поводиться як частковий агоніст у різних моделях клітин раку молочної залози, що експресують ERα, на транскрипцію генів та клітинну проліферацію, пов’язану з підвищеною експресією цикліну D1 та накопиченням клітин у S-фазі клітинного циклу (22). 27HC індукує унікальну активну конформацію ERα, що може пояснити його часткову активність агоніста/SERM (22). 27HC не продукується процесом самоокислення, а лише ферментативною реакцією, що включає фермент цитохрому P450 (CYP) CYP27A1, і катаболізується ферментом CYP7B1.
27HC також сприяє ER-позитивному росту пухлини молочної залози на різних моделях мишей (23, 24). Більше того, 27HC опосередковує прогресування пухлини молочної залози, спричинене дієтою з високим вмістом холестерину у мишей, що підвищує рівень циркуляції та місцевий рівень 27HC у периферичних тканинах. Інгібування CYP27A1 є достатнім для запобігання проліферації пухлини, спричиненої дієтою з високим вмістом холестерину, без зміни рівня холестерину, що вказує на те, що ефект обумовлений підвищенням 27HC і не залежить від загального холестерину в крові. Ці ефекти, мабуть, мають клінічну значимість, оскільки рівні 27HC вищі при ER-позитивних пухлинах молочної залози порівняно з нормальними тканинами молочної залози у пацієнтів. Більше того, виявлено, що у пухлинах пацієнтів підвищення 27HC корелює із зниженою експресією CYP7B1, а знижена експресія CYP7B1 у пухлинах пов'язана з гіршим рівнем виживання пацієнтів (23, 24). Отже, вироблення 27HC та його естрогенна активність через ERα можуть пояснити невдачі лікування у деяких пацієнтів з раком молочної залози, які отримують інгібітори ароматази, що зменшують вироблення естрогену.