Взаємозв’язок між станом ваги та ефективністю протималярійних препаратів та безпекою у дітей в Малі
Анотація
Передумови
Ефективність протималярійних методів лікування залишається критичним викликом для програм контролю. Однак, коли ефективність препарату встановлена, доза розраховується на основі заздалегідь визначеної ваги відповідно до віку пацієнта. Виходячи з гіпотези, що стандартне припущення ваги відповідно до віку при введенні препарату може призвести до терапевтичного збою, потенційно спричиненого недостатнім дозуванням (у разі надмірної ваги) або надмірним дозуванням (у разі недостатньої ваги). У цьому дослідженні встановлено взаємозв’язок між ваговим статусом та ефективністю ліків від малярії при очищенні струму Плазмодій фальціпарум інфекції та запобігання реінфекції після лікування.
Методи
Дані були застосовані в клінічному дослідженні, проведеному раніше для дослідження ефективності наркотиків від малярії у 749 дітей з Малі (2002–2004). Учасників обробляли артесунатом + амодіахіном (AS + AQ, n1 = 250), артесунатом + сульфадоксин-піриметаміном (AS + SP, n2 = 248) або артесунатом (AS, n3 = 251) і спостерігали протягом 28 днів після обробки. Для визначення статусу ваги використовували z-бал Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). Для порівняння результатів за ліками, станом ваги та динамікою рівня АЛАТ, АСАТ, рівня креатиніну та гемоглобіну використовували тест Хі-квадрат. Моделі логістичної регресії були розроблені для визначення впливу вихідних параметрів (ваговий статус, аспартаттрасаміназа, аланінамінотрансфераза, рівень креатиніну та гемоглобіну) на ефективність лікарських засобів відповідно до критеріїв ВООЗ.
Результати
Без молекулярної корекції в групі AS + AQ рівень адекватної клінічної та паразитологічної відповіді (ACPR) був вищим у групі дітей з недостатньою вагою - 94,74% порівняно з дітьми з нормальною та надмірною вагою (91,24% та 80,43% відповідно, p = 0,03) . Після корекції ПЛР ефективність лікування була однаковою у трьох групах пацієнтів і була вище 98% (p = 0,4). Спостерігалося, що надмірна вага не впливає на рекурсивність. Однак це було пов'язано з підвищеним ризиком нових інфекцій в групі (AS + AQ) (АБО = 0,21, 95% ДІ [0,06; 0,86], р = 0,03).
Висновки
Отримані дані свідчать про те, що дефіцит ваги не має шкідливого впливу на ефективність протималярійних препаратів. Збільшення швидкості реінфекції у дітей із надмірною вагою, які отримували AS + AQ, слід додатково досліджувати у більш масштабних дослідженнях.
Передумови
Малярія є головним глобальним навантаженням на охорону здоров’я, за результатами останнього перепису хвороб, оцінених 212 мільйонами випадків та 429 000 смертей, пов’язаних із цим захворюванням [1, 2]. За даними 2015 року, Африка на південь від Сахари залишається особливо постраждалою близько 90% випадків та смертей у всьому світі [3].
У Малі малярія є основною причиною захворюваності та смертності, зокрема серед наймолодших [4, 5]. У 2012 році Демографічне обстеження та опитування здоров’я повідомили про поширеність 52% смертей від малярії серед малійських дітей віком до п’яти років [5], тоді як Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) оцінювала близько 17% смертності дітей, пов’язаних із цим захворюванням [6]. Кожне з п’яти малійських дітей помирає ще до їхнього 5-го року [6]. Серед п’яти видів паразитів малярії, що заражають людей, Плазмодій фальціпарум є найбільш поширеною, спричиняючи найвищу захворюваність та смертність [7].
Втручання, яке в даний час рекомендує ВООЗ для лікування малярії, - це використання тривалих інсектицидних москітних сіток, залишкове розпилення в приміщеннях для боротьби з переносниками, сезонна хіміопрофілактика малярії (SMC), періодичне профілактичне лікування малярії у немовлят (IPTi) доступ до швидкого діагностичного тестування (RDT) підозрюваних випадків та лікування підтверджених випадків ефективною комбінованою терапією на основі артемізиніну (ACT) [8]. Artesunate + amodiaquine (AS + AQ) є однією з двох комбінацій на основі артемізиніну, рекомендованих Малійською національною програмою боротьби з малярією та широко використовуваних у Малі та відомих як безпечні та ефективні [9, 10]. Артесунат + сульфадоксин – піриметамін (AS + SP) є однією з комбінацій на основі артемізиніну, рекомендованою ВООЗ [11], хоча його використання не рекомендується. Артесунат (АС) в монотерапії вводили як еталонне лікування неускладненої малярії [9]. У поточному дослідженні всі випадки захворювання були неускладненою малярією фальципаруму.
Кілька факторів можуть впливати на клінічний прояв малярії, такі як вік пацієнта [12], рівень паразитемії/вірулентності, особливо P. falciparum [13] та/або недоїдання [14]. Як правило, недоїдання послаблює систему організму та стимулює розвиток інфекцій [7] через дефіцит мікроелементів та порушення імунної системи. Повідомлялося, що 450 000 малійців віком до 5 років страждали від помірного гострого недоїдання в 2013 році [15]. У конкретному контексті малярійних інфекцій це може зменшити специфічний для малярії набутий імунітет з дитинства і далі [12, 13].
Ефективність лікування проти малярії залишається актуальною проблемою, згідно з літературою [16], особливо у випадку реінфекції. Зазвичай доза лікарського засобу, що підлягає введенню, розраховується на основі показників ваги населення, якщо такі є. Однак зміна ваги щодо віку при введенні препарату може бути причиною терапевтичного збою, потенційно зумовленого недостатнім дозуванням (у разі надмірної ваги) або надмірним дозуванням (у разі недостатньої ваги).
Застосування супутніх ліків та/або стан здоров'я пацієнта також може вплинути на ефективність та безпеку ліків [17]. Аспартат-трансаміназа (ASAT), аланінамінотрансфераза (ALAT) і креатинін можуть бути збільшені, а гемоглобін (Hb) зменшений перед введенням протималярійних препаратів і може вплинути на ефективність та безпеку лікування.
Тут ефективність та безпеку двох комбінацій на основі артемізиніну (AS + AQ та AS + SP) та артесунату в монотерапії досліджували відповідно до стану ваги, ASAT, ALAT, рівня креатиніну та рівня Hb. На додачу, P. falciparum було розглянуто питання очищення та попередження реінфекції під час подальшого спостереження у дітей.
Методи
Обробка даних
Ця робота є вторинним аналізом даних попереднього клінічного випробування (http://www.pactr.org, PACTR201802003020160), проведеного з метою вивчення ефективності використання малярії у пацієнтів, які проживають у Бугула-Хамо, Малі, протягом 3 років (2002–2004). Учасники були рандомізовані для отримання або AS + AQ, AS + SP, або монотерапії артесунатом. Загалом 250 учасників отримували лікування «AS (3 дні) + AQ (3 дні)», 248 - «AS (3 дні) + SP (1 день)» та 251 - «AS лише (5 днів)». Препарати вводили перорально у таких дозуваннях: АС (4 мг/кг 1-й день та 2 мг/кг інші дні), AQ (10 мг/кг) та SP (25 мг/кг). За пацієнтами спостерігали протягом 28 днів після включення. Пацієнтів відвідували для клінічних та біологічних обстежень щодня протягом перших 4 днів, потім у дні 7, 14, 21 та 28 [9].
Стан ваги
Вагу вимірювали без взуття, але носили легкий одяг за допомогою механічних ваг Seca 761, градуйованих у кілограмах. Для немовлят, які не можуть стояти, вагу вимірювали з дорослим, а потім віднімали вагу дорослого. Висоту вимірювали у положенні стоячи за допомогою мірного стрижня, градуйованого в сантиметрах [18]. Програмне забезпечення ВООЗ із вільним доступом AnthroPlus [19] було використано для обчислення індексу маси тіла (ІМТ) та відповідних z-оцінок, які використовувались як проксі-статус стану ваги. Визначення статусу ваги базувалося на таких граничних точках, рекомендованих ВООЗ у 2007 році [20,21,22]: